Хотя хроническая экспозиция к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) чревата острой и хронической почечной недостаточностью, поражением желудка и двенадцатиперстной кишки, колитом, печеночной патологией (не часто), нейтропенией (редко), повышением кровяного давления и снижением эффекта гипотензивных лекарств, острые передозировки НПВС являются относительно легкими.
Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) в 1989 г. потребовало от всех производителей НПВС предупреждать потребителя о риске желудочно-кишечного изъязвления, кровотечения и прободения при терапии любым из этих лекарств.
Тяжелое отравление может осложняться острой почечной недостаточностью, печеночной дисфункцией, эпилептическими припадками, гипотензией, апноэ, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, сердечно-сосудистым коллапсом, остановкой сердца и комой. Передозировки некоторых НПВС могут обусловить поражение сразу многих систем (желудочно-кишечной, центральной нервной, выделительной, печеночной, кроветворной). Однако обычно они завершаются выздоровлением.
В Германии кеторолак (Toradol) был изъят из продажи из-за риска отрицательных реакций со стороны пищеварительного тракта и почек. В США FDA требует, чтобы врачи владели информацией о возможности желудочно-кишечного изъязвления, кровотечения и прободения, а также дисфункции почек при применении этого лекарства.
Тем не менее кеторолак все еще продается в Дании, Франции, Италии, Испании и Великобритании. Зомепирак изъят с рынка США в 1985 г. после ряда связанных с ним случаев анафилактических реакций с летальным исходом.
В таблице ниже представлены таблетки и рекомендованные суточные дозы НПВС для взрослых.
Токсикокинетика нестероидных противовоспалительных средств
а) Метаболизация. Четырьмя пролекарствами среди НПВС являются сулиндак, фенбуфен, суксибузон и ацеметацин. Побочные эффекты сулиндака, фенбуфена и ацеметацина со стороны пищеварительного тракта, по-видимому, слабее, чем у аспирина и индометацина.
б) Взаимодействие лекарственных средств. У пожилых людей выше вероятность дисфункции многих органов. НПВС широко применяются в этой возрастной группе, поэтому возможно их взаимодействие с другими лекарственными средствами. Недавно опубликован обзор на данную тему. Такое взаимодействие характерно для всех НПВС.
в) Механизм действия. Главным в токсикологическом поражении является участие НПВС в разобщении окислительного фосфорилирования. Во время всасывания этих лекарств в энтероцитах развивается дефицит АТФ, что запускает цепь разрушительных для клетки реакций. Особенно вредно сочетание эффекта разобщения окислительного фосфорилирования с ингибированием циклооксигеназы 1, что ведет к подавлению синтеза простагландинов и очаговой ишемии.
Проницаемость кишечной стенки возрастает, позволяя кислоте диффундировать в нее обратно на уровне желудка и двенадцатиперстной кишки и подвергая слизистую тонкой кишки действию агрессивных факторов из ее просвета, что ведет к воспалению и изъязвлению.
Вероятно, НПВС ингибируют синтез простагландинов. Поскольку последние, по-видимому, поддерживают целостность слизистого барьера в желудке, НПВС могут стать причиной гастрита, пептической язвы и желудочно-кишечного кровотечения, что и наблюдается при применении этих средств.
Сулиндак представляет собой пролекарство, для проявления фармакологического действия он должен превратиться в активный сульфидный метаболит. Относительно слабое раздражение им слизистой оболочки желудка, вероятно, объясняется пониженной концентрацией лекарства в ее клетках.
