АЦЦ (N-ацетилцистеин) представляет собой N-ацетилированное производное природной аминокислоты L-цистеина.
Пероральная биодоступность АЦЦ низка, возможно, вследствие интенсивной метаболизации согласно эффекту первого прохождения. В стационарном состоянии объем распределения составляет 0,6 л/кг. Период полувыведения при внутривенном применении близок к 6 ч.
Удаляется антидот из организма к основном с мочой в виде неорганического сульфата, несколько меньшего количества таурина и исходного АЦЦ. Фармакокинетические исследования показывают, что средняя максимальная концентрация АЦЦ в плазме равна 554 мг/л после внутривенного введения первой ударной дозы 150 мг/кг. В это время наиболее вероятно развитие отрицательных реакций.
Показания. АЦЦ (N-ацетилцистеин) показан при лечении передозировки ацетаминофена в следующих случаях.
1. Плазменная концентрация ацетаминофена через 4— 12 ч после его перорального приема находится выше "линии лечения", показанной на рисунке ниже.
2. Принята внутрь однократная доза ацетаминофена более 100 мг/кг, а его плазменную концентрацию определить невозможно.
3. Налицо или весьма вероятна острая индуцированная ацетаминофеном печеночная недостаточность.
Пероральный АЦЦ — единственный официально утвержденный в США антидот для всеобщего применения при передозировках ацетаминофена. Он отнесен к категории экспериментальных лекарств с ограниченной доступностью. АЦЦ обеспечивает максимальную защиту от гепатотоксичности, если его вводят до истечения 8—10 ч после передозировки ацетаминофена.
Затем эффективность его применения снижается, хотя даже при использовании не более чем через 16 ч после передозировки не отмечено ни одного летального исхода. По поводу пользы АЦЦ через 14—36 ч после нее данные противоречивы. Исследования в гепатологическом отделении больницы Королевского колледжа в Лондоне показали, что внутривенное введение АЦЦ в период до 72 ч после передозировки снижает риск прогрессирования печеночной энцефалопатии до III/IV степени этого расстройства и смертность от молниеносной печеночной недостаточности.
Поздняя АЦЦ-терапия не связана с повышенной опасностью отрицательных эффектов. Вероятно, при раннем применении посредством АЦЦ можно защитить как печень, так и почки. По-видимому, при вызванной ацетаминофеном гепатотоксичности введение этого антидота оправдано вне зависимости от того, сколько времени прошло после приема последней дозы лекарства.
Начало и продолжительность лечения отравления парацетамолом ацетилцистеином (АЦЦ). Если, исходя из анализа номограммы, принято решение начать АЦЦ-терапию, ее курс следует провести независимо от дальнейшего снижения уровня ацетаминофена, т. е. даже при его плазменных уровнях ниже "линии лечения" прекращать введение антидота не стоит. Пациенты с подозрением на слабую передозировку могут ждать уточнения концентрации ацетаминофена в плазме в течение 10—12 ч после его перорального приема без введения АЦЦ, если таковое вообще потребуется.
В качестве пероральной ударной дозы 140 мг/кг дают 5 % раствор АЦЦ. Концентрация имеющихся в продаже препаратов 10 и 20 %, поэтому их необходимо разводить. Для этого подходит обычная вода и даже газированный ароматизированный напиток. Затем через каждые 4 ч пациенту дают еще 17 доз по 70 мг/кг в виде аналогичного 5 % раствора. В результате за 72 ч суммарная доза составит 1330 мг/кг.
Внутривенное введение АЦЦ (N-ацетилцистеина). В Великобритании и Канаде АЦЦ применяют как перорально, так и внутривенно. К преимуществам внутривенной АЦЦ-терапии относится возможность лечения больных с тошнотой и рвотой, а также одновременного использования активированного угля без снижения плазменного уровня антидота.
Хотя катамнестических клинических испытаний по сравнению пероральной и внутривенной эффективности АЦЦ не проводилось, судя по данным одного ретроспективного контролируемого исследования, не исключено, что при позднем начале терапии (спустя более 16 ч после передозировки) ее первый способ дает лучшие результаты. Показания к внутривенному применению АЦЦ такие же, как и для назначения антидота внутрь.
20-часовая схема. Этот подход заключается во внутривенном введении 150 мг/кг в 200 мл 5 % раствора декстрозы в течение 15 мин, затем 50 мг/кг в 500 мл 5 % раствора декстрозы за 4 ч, а после этого — еще 100 мг/кг в 1 л 5 % раствора декстрозы в течение 16 ч. Таким образом, суммарную дозу 300 мг/кг вливают за 20 ч. Эта схема эффективно предупреждает поражение печени, почечную недостаточность и летальный исход, если лечение начато в течение 8 ч после передозировки, а при более позднем начале эффективность быстро снижается. В Великобритании АЦЦ вводят внутривенно в 5 % растворе глюкозы. Если во время вливания у пациента появляются стридор, приливы или гипотензия, терапию прерывают и проводят симптоматическое лечение вероятной аллергической реакции.
48-часовая схема. Если после передозировки ацетаминофена прошло 10—24 ч, особенно если принята высокая его доза, надо подумать о 48-часовой схеме лечения. В клинических испытаниях в США используется суммарная доза 980 мг/кг АЦЦ в течение 48 ч. Ударная доза составляет 140 мг внутривенно (3 % раствор, получаемый разведением 20 % маточного раствора 5 % водным раствором глюкозы) за 1 ч. Через 4 ч вводят первую из 12 поддерживающих доз по 70 мг/кг АЦЦ внутривенно. Каждую из них вводят также в течение 1 ч. Нерандомизированное испытание, проведенное в США, показывает, что эта 48-часовая схема сходна по эффективности с 20-часовой внутривенной и 72-часовой пероральной при раннем применении антидота.
Однако, если лечение начинают через 16—20 ч после передозировки, 48-часовая внутривенная терапия, по-видимому, дает лучшие результаты, чем 20-часовая.
Внутривенное введение АЦЦ в течение 20 ч снижает смертность при использовании даже через 24—36 ч после передозировки. Позднее (через 36 ч после нее) начало такой терапии безопасно.
Доза АЦЦ (ацетилцистеина) при отравлении парацетамолом. Выпускаемый сейчас препарат АЦЦ (Mucomyst) разработан для ингаляционного применения и может содержать примеси. Возможность удалить их с помощью миллипоровых фильтров не изучалась. Минимальная эффективная доза не установлена, хотя внутривенно вводят меньше АЦЦ, чем перорально. Средняя стационарная концентрация АЦЦ после 12 ч 20-часового курса составляет 35 мг/л. Эффективность АЦЦ, по-видимому, сходна при обоих способах введения. Оптимизация терапии по дозировкам и продолжительности для пациентов из групп высокого риска, которых лечат через 16 ч после передозировки, требует проведения дальнейших клинических испытаний.
Обобщая, можно сделать вывод, что результаты использования 20-, 48- и 72-часового (перорального) курсов сходны: значимых различий в уровнях смертности и последствиях отравления при их применении не обнаружено.
Нежелательные эффекты применения АЦЦ при отравлении парацетамолом:
а) Пероральная форма. АЦЦ (ацетилцистеин) не гепатотоксичен. Его неприятный запах сводится к минимуму, если пить препарат через соломинку. Если пациент не переносит пероральной формы АЦЦ, альтернативой является введение его через назогастральную или дуоденальную трубку (фирм Miller-Abbort, Cantor) с внутривенной инъекцией метоклопрамида в дозе 1 мг на 1 кг массы тела. Внутривенные дозы ондансетрона 0,15 мг/кг через каждые 8 ч (всего три раза) также повышают переносимость перорального АЦЦ. Системных анафилактических реакций при таком способе введения антидота не отмечалось. Изредка наблюдается сульфгемоглоби-немия (цианоз с сердечно-дыхательной недостаточностью, повышением уровня сульфгемоглобина и нормальным насыщением крови О2).
б) Внутривенная форма. Примерно в 3—9 % случаев спустя приблизительно 15—60 мин после начала внутривенного введения АЦЦ наблюдаются анафилактоидные реакции (тромбоцитопения, сыпь, приливы, боль в груди, тахикардия, лихорадка, гипотензия, ангионевротиче-ский отек, бронхоспазм). Они зависят от сывороточной концентрации антидота (обычно начинаются, когда последняя превышает 500 мкг/л) и, вероятно, обусловлены неиммунологическим механизмом выделения гистамина. В большинстве случаев такие реакции слабые и обычно купируются антигистамин-ными агентами, адреналином или снижением скорости вливания АЦЦ.
АЦЦ при отравлении парацетамолом (ацетаминофеном) пролонгированного действия
Эта пероральная форма, по-видимому, сходна с таблетками в пленочной оболочке Tylenol Extra Strength (500 мг). Назначают по 2 таблетки (в сумме 1300 мг) каждые 8 ч взрослым и детям в возрасте от 12 лет. Рекомендуемая доза не должна превышать 6 таблеток (3900 мг) за 24 ч. Время до достижения пика уровня в крови после приема 1300 мг составляет около 1—2 ч. Клинических и токсикологических контролируемых исследований передозировки не проводилось. Лечение острых случаев, если с момента приема прошло не более 8 ч, предусматривает стандартные процедуры по очистке пищеварительного тракта, определение начального уровня ацетаминофена в крови и его уровней через 4 ч и позже.
Если они соответствуют области выше линий номограммы, назначают АЦЦ. Уровни ниже 10 мкг/мл, по-видимому, не токсичны. Если они ниже линии вероятной токсичности, но выше 10 мкг/мл, надо начать АЦЦ-терапию и повторно определять уровень ацетаминофена через 4—6 ч. Если пациент поступил поздно или принял высокую дозу ацетаминофена, антидот начинают вводить еще до получения первых результатов анализа. Если после вливания стандартных 17 доз уровни ацетаминофена еще выявляются, можно подумать о продлении АЦЦ-терапии.
Douglas и соавт. считают, что после однократной передозировки токсикокинетика пролонгированной и обычной форм парацетамола (ацетаминофена) примерно одинакова, т. е. первый случай не требует альтернативного диагностического подхода. Однако, по мнению Graudins и соавт., измерение уровня ацетаминофена после массивной передозировки его пролонгированной формы может привести к недооценке важности антидота, если пользоваться номограммой, основанной на применении обычных препаратов парацетамола.
Потенциально еще сильнее ограничивает роль таких номограмм позднее всасывание лекарства. Нетоксичные уровни парацетамола (ацетаминофена) на этих графиках не исключают последующей гепатотоксичности. Temple и Mrazik полагают, что при передозировке пролонгированной формы ацетаминофена его плазменные уровни надо измерить как минимум через 4 ч после приема, а затем еще через 4—6 ч. Если какое-либо из полученных значений выше линии потенциальной токсичности на номограмме Рамэка— Метью, необходимо провести полный курс ацетилцистеиновой терапии. Если они ниже этой линии, токсичность маловероятна. Однако если второе значение выше первого или находится рядом с областью потенциальной токсичности, желательно дополнительно измерить концентрации ацетаминофена и начать или продолжить введение антидота.
Если тип принятого ацетаминофенового препарата точно не известен, целесообразно лечить как в случае передозировки формы с пролонгированным действием. Номограмма необходима при передозировке ацетаминофена пролонгированного действия, когда первоначальные уровни вещества в плазме не находятся в потенциально токсичных пределах.
Передозировка АЦЦ (N-ацетилцистеина)
Самые тяжелые реакции на внутривенное введение АЦЦ связаны с применением его избыточных доз. Признаки передозировки сходны с анафилактоидными реакциями, но симптомы тяжелее. Сердечно-сосудистый коллапс и смерть ребенка в возрасте 4 лет совпали по времени с внутривенным введением ему АЦЦ при плазменном уровне ацетаминофена ниже "токсичной" линии. С внутривенной АЦЦ-терапией связано несколько летальных исходов, однако потенциальная роль в этих случаях молниеносной почечной недостаточности не позволяет сделать окончательные выводы о значении АЦЦ с точки зрения причины гибели больных.
