Отравление ингаляционными анестетиками и его лечение
Ингаляционные анестетики широко применяются из-за своей способности быстро индуцировать анестезию, относительной простоты контроля за их действием, а также быстрого и безопасного возвращения пациента к норме. Наиболее популярны закись азота (N2O), галотан, энфлуран, севофлуран и изофлуран. Их анестезирующее действие зависит от парциального давления в головном мозге (Рм), которое коррелирует с парциальным давлением в альвеолах (Рд).
Периодически измеряя (с помощью масс-спектрометрии) и корректируя РА, анестезиолог способен регулировать глубину анестезии, т. е. Рм. Поступление в организм и распределение этих средств зависят от их концентрации во вдыхаемой смеси, от легочной вентиляции, растворимости в крови, сердечного выброса и тканевого поглощения. Во время наркоза формируется нисходящий градиент их концентрации: подаваемый газ — альвеолы — артерии — головной мозг
Структурные формулы ингаляционных анестетиков приведены на рисунке ниже.
Их токсичность скорее всего обусловлена фармакологически активными метаболитами. К другим ее механизмам относятся взаимодействие анестетика с белками и тканями (см. в статье "Закись азота" о витамине В12). Галотан, энфлуран и изофлуран приводили к серьезным и часто летальным передозировкам.
а) Токсичные дозы ингаляционных анестетиков:
- Галотан. Доза галотана 2,5 мл была по ошибке введена внутривенно. Пациент выжил. Прием внутрь 150—200 мл галотана взрослым привел к коме. Пациент выжил. После приема внутрь 250 мл галотана пострадавший в возрасте 48 лет выжил, пробыв в коме 36 ч.
- Изофлуран. Ингаляция 10,2 % изофлурана привела к цианозу и шоку. Пациент выздоровел. Прием внутрь 80 мл изофлурана мужчиной в возрасте 37 лет привел к его смерти.
б) Летальные дозы ингаляционных анестетиков:
- Энфлуран. Ингаляция 250 мл энфлурана привела к смерти женщины в возрасте 29 лет.
- Галотан. Внутривенное введение 3 мл смеси галотана с метогек-ситалом вызвало смерть женщины в возрасте 20 лет от острого отека легких. Прием внутрь 35 мл галотана взрослым завершился летальным исходом.
- Закись азота. Экспозиция к 50—70 % закиси азота в течение 3 ч может снизить активность печеночной метионин-синтазы, приведя к апластической анемии и смерти.
в) Профессиональная ингаляция анесетиков. Опасность энфлурана, галотана и изофлурана для медперсонала, работающего в хорошо вентилируемой операционной, невелика. Сильная профессиональная экспозиция чревата индукцией печеночных микросомных ферментов, метабол изирующих лекарственные средства.
г) Токсикокинетика ингаляционных анестетиков:
- Кардиотоксичность. У взрослых, получивших галотановый наркоз, после введения адреналина (2,0—4,0 мкг/кг в солевом растворе) или 0,5 % лидокаина наблюдалась электрическая нестабильность желудочков. Галотан, вводимый путем инфильтрации детям с уровнем адреналина до 10 мкг/мл, по-видимому, относительно безопасен, если пациент нормо- или гипокапнический и не страдает от врожденного кардиологического заболевания. Похоже, дети менее чувствительны к серьезному аритмогенному действию адреналина на желудочки.
Однако у них возможны предсердные экстрасистолы и тахикардия, что подчеркивает необходимость непрерывного электрокардиографического мониторинга и осторожности при галотановой анестезии с инъекцией адреналина. Закись азота, добавляемая во время стационарной анестезии галотаново-кислородной смесью, может повысить среднее артериальное давление, давление в правом предсердии и системное сосудистое сопротивление. Остановка сердца наблюдалась при использовании галотана с верапамилом и фенфлурамином. Галотан может потенцировать действие нервно-мышечных блокаторов. Экспозиция к трихлорэтану после галотановой анестезии чревата кардиотоксичностью.
- Изофлуран. Изофлуран существенно потенцировал действие атракурия и векурония. Налбуфин снижает потребность в изофлуране. Последний, похоже, ингибирует у человека метаболизацию энфлурана.
- Закись азота. Закись азота может ослабить терапевтическую эффективность и усилить побочные эффекты метотрексата. При введении адреналина с лидокаином пациенту, получающему закись азота, у больного наблюдалась предсердно-желудочковая диссоциация.
д) Ингаляционные анестетики при беременности и лактации:
- Энфлуран. Энфлуран расслабляет мускулатуру матки. Ее реакция на окситоцин сохраняется, если не применять высоких (более 2,5 — 3,0 %) концентраций этого анестетика.
- Галотан. Галотан вызывает зависимое от дозы расслабление маточной мускулатуры как у беременных, так и у небеременных женщин. Во время родов он может привести к атонии матки, сопровождающейся повышенной кро-вопотерей.
- Закись азота. Введение закиси азота во II триместре беременности не оказало отрицательного влияния на плод.
е) Механизм действия ингаляционных анестетиков. Непосредственное действие на дыхательные центры продолговатого мозга на участвующие в дыхании мышцы грудной клетки и диафрагму приводит к зависимому от дозы угнетению дыхания.
- Циклопропан. Взрослый человек обнаружен в 1989 г. мертвым после приема внутрь циклопропана. Это первый летальный исход такого рода со времени внедрения циклопропана в клиническую анестезиологическую практику в 1933 г..
- Десфлуран. Как и в случае с изофлураном, применение десфлурана чревато увеличением объема головного мозга или внутричерепного давления. Его использование при нейрохирургии требует особой осторожности.
- Энфлуран. Сердечно-сосудистая система. Энфлуран удлиняет интервал Q—Тс, не влияя на интервалы QRS, P-R и Q-T.
- Печень. Повторная анестезия энфлураном изредка приводит к летальному некрозу печени. Клинические, биохимические и гистологические особенности связанного с этой анестезией гепатита сходны с наблюдаемыми при аналогичной патологии, вызываемой галотаном.
Экспозиция к изофлурану чревата молниеносной гепатотоксической реакцией.
- Галотановый гепатит. Elliott и Strum описали связанный с галотаном гепатит, проявляющийся одним из двух клинических синдромов, чаще всего наблюдаемых у взрослых пациентов. Они развиваются после гладко прошедших анестезии и операции и не демонстрируют явной корреляции со временем применения или дозой вещества. Один из синдромов характеризуется умеренным повышением концентраций аминотрансфераз и в ряде случаев транзиторной желтухой. Ухудшение клинического состояния наблюдается редко. Такой гепатит возможен и во время экспозиции к галотану, а его распространенность достигает 20%.
Второй синдром наблюдается с частотой 1:35 000 пациентов, связан с частым повторным введением вещества через короткие интервалы времени и характеризуется молниеносным развитием печеночной недостаточности с высокой смертностью.
- Нервная система. Продолжительное применение галотана и энфлурана в качестве бронхолитиков при стойком астматическом статусе, по-видимому, индуцировало тетраплегию и сенсорные нарушения у одного взрослого, состояние которого улучшилось после отмены обоих средств. Применение энфлурана чревато припадками без потери сознания.
- Сердечно-сосудистая система. Введение галотана взрослым, вероятно, не оказывает существенного влияния на интервалы P—R и QRS, но увеличивает интервалы Q—Т и Q—Tc.
- Острое отравление. Сильная токсичность галотана при его внутривенном введении (отек легких, припадки) резко контрастирует с почти полным ее отсутствием при ингаляционном использовании данного вещества.
- Десфлуран. Десфлуран, применяемый с искусственной вентиляцией и постоянным РаСО2, вызывает угнетение сердечно-сосудистой функции. Сердечный выброс почти не меняется.
- Изофлуран. Анестезия изофлураном, по-видимому, не ведет к значительному изменению интервалов QRS, P—R и Q—T, но существенно удлиняет интервал Q—Tc. Изредка при этой процедуре наблюдается злокачественная гипертермия.
- Закись азота. Проблемы. Закись азота можно эффективно использовать, только снижая концентрацию подаваемого кислорода. Ее кинетические свойства чреваты раздуванием внутренних газоносных пространств, растяжением кишечника, нарушением условий проведения операции и удлинением госпитализации. Она может угнетать дыхание и кровообращение, а также повышать мышечный тонус, что ведет к увеличению необходимой дозы миорелаксанта. Этот газ поддерживает горение. Он может инактивировать производную В12 составляющую фермента метионин-синтазы. Закись азота участвует в разрушении озонового экрана в верхних слоях атмосферы и формировании парникового эффекта в ее нижних слоях.
- Регулярное применение. Продолжительное использование закиси азота (в течение нескольких суток) чревато апластической анемией, нейронной дегенерацией, мегалобластическими изменениями и летальным исходом.
- Острая экспозиция. Закись азота с минимальной альвеолярной концентрацией 104 %, или 1,04 атм., применяется как вспомогательный анестетик при большинстве операций под наркозом. Анестезия с использованием только N2О в течение 2—4 ч индуцировала у нормальных людей тахипноэ, тахикардию, повышение системного кровяного давления, предсердно-желудочковый узловой ритм, острую сердечнососудистую недостаточность, мидриаз, профузное потоотделение, изредка клонус и опистотонус.
з) Лабораторные исследования при отравлении ингаляционными анестетиками:
- Энфлуран. Высокие уровни неорганического фторида не были токсичными.
- Изофлуран. При анестезии изофлураном гепатотоксичность обычно наблюдается только в условиях тяжелой гипоксии.
- Злоупотребление закисью азота. Неоднократное злоупотребление "веселящим газом" часто индуцирует угнетение костного мозга. Может потребоваться детальное гематологическое обследование, включая определение уровней в крови фолата и витамина В12. Признаки тяжелой недостаточности этих двух веществ после однократного операционного наркоза закисью азота наблюдаются редко.
- Стабилизация состояния. При обнаружении передозировки ингаляционного анестетика нужно немедленно прекратить его применение, приступить по показаниям к сердечно-легочной реанимации и продуть аппарат для наркоза 100 % кислородом. Необходимы непрерывный кардиомониторинг, кислородотерапия и катетеризация вены. Если пациент не был интубирован, немедленно вводят эндотрахеальную трубку. По показаниям назначают аппаратное дыхание. Проводят анализ газового состава артериальной крови, определяют в крови уровни печеночных ферментов, витамина В12, креатинина и электролитов.
- Неадекватность испарителя. Неправильно подобранный испаритель конкретного вещества, а также последовательное, а не параллельное соединение испарителей создают риск передозировки. Она может произойти случайно при путанице с направлением поворота рукоятки дозирующего устройства ("больше—меньше") или при неадекватной замене одного оборудования другим. Работник операционной, нелегально злоупотребляющий галотаном, иногда сознательно оставляет испаритель включенным, когда в этом нет необходимости. Осведомленность о такого рода необычных причинах неадекватного действия аппаратуры позволяет снизить риск тяжелой передозировки.
- Антидоты. Антидоты для рассмотренных ингаляционных средств не известны.
- Поддерживающая терапия при отравлении ингаляционными анестетиками:
1. При бронхоспазме по показаниям назначают антагонисты b2-адренергических рецепторов (например, сальбутамол), кислород и аппаратное дыхание.
2. Припадки можно купировать внутривенным введением диазепама и фенитоина.
3. Гипоксию облегчают кислородотерапией и искусственной вентиляцией легких с положительным давлением в конце выдоха.
4. Отек легких лечат кислородотерапией, препаратами наперстянки и фуросемидом.
5. Показаны непрерывный кардиомониторинг и серийный анализ газового состава артериальной крови.
6. Средства, угнетающие центральную нервную систему или дыхание, не рекомендуются.
7. Часто бывает необходимо прервать операцию. По соглашению между анестезиологом и хирургом ее можно продолжить после замены данного анестетика на другой. При этом следует тщательно взвесить риск усиления гемодинамической стабильности у пациента, состояние которого уже ухудшилось.
8. Могут потребоваться детальные периодические оценки гематологических параметров, включая исследование костного мозга, клинический анализ крови, определение эритроцитарных индексов, уровней фолата и витамина В12 в крови.
Ретроспективное изучение женщин, работающих ассистентками стоматологов и регулярно контактирующих с высокими уровнями закиси азота, наводит на мысль об удлинении у них времени до зачатия.
