В 1976 г. в фильме Family Plot ("Семейный заговор") режиссера Хичкока показано похищение человека, "оглушенного" малоизвестным веществом под названием кетамин. Это средство появилось в связи с неудовлетворительными результатами клинических испытаний фенциклидина в качестве хирургического анестетика (слишком велики продолжительность действия и возбуждение при выходе из анестезии).
"Уличное" употребление кетамина гидрохлорида в форме инъекций впервые зарегистрировано в Сан-Франциско и Лос-Анджелесе в 1971 г.. Синтетическое соединение кетамин применяют в хирургии для наркоза. Оно приводит к седативному эффекту, иммобилизации, амнезии и аналгезии. Кетамин вызывает необычное, напоминающее транс каталептическое состояние, когда пациент как бы оторван ("диссоциирован") от внешнего мира, но не обязательно спит.
При этом может наблюдаться глубокое обезболивание в бодрствующем с открытыми глазами или бессознательном состоянии. Кетамин поддерживает аналгезию и анестезию, сохраняя глоточные рефлексы и дыхательную функцию. Он применяется в странах третьего мира для анестезии в военно-полевых условиях, когда сложное оборудование для этой процедуры недоступно.
Кетамин вызывает злоупотребление, чреватое летальным исходом. Он создает специфическую проблему, связанную с невозможностью оценить степень седатации и анестезии по глазным симптомам, мышечной боли и подвижности пациента.
а) Структура и классификация кетамина. Кетамин — это производное фенциклидина, химически близкое к циклогексамину. Его растворимость в липидах в 10 раз выше, чем у тиопентала. Молекула существует в двух энантиомерных формах: s(+)-кетамин и r(—)-кетамин.
Коммерческие рацемические препараты кетамина содержат равные доли обоих энантиомеров, которые различаются по силе анестезирующего действия, влиянию на электроэнцефалограмму, обратное поглощение катехоламинов и, не исключено, риску отрицательных реакций при выходе из анестезии. Как анальгетик и снотворное средство s(+)-кетамин примерно в 4 раза сильнее r(—)-изомера, являющегося лишь частичным агонистом.
б) Синонимы кетамина. Ketalar, Ketajed, Ketaret. Уличные названия: "К", "Кау", "Super Acid", "Green" ("зеленый" — по цвету кристаллов кетамина), "purple" или "mauve" ("лиловый" — в смеси с витамином В12), "special LA coke", "Super С".
в) Лекарственные формы. Кетамин выпускают во флаконах, содержащих его раствор концентрацией 10 — 50 мг/мл.
г) Летальная доза кетамина. Суммарная доза 900 мг привела к смерти одного взрослого человека.
д) Токсикокинетика кетамина:
- Пиковые уровни в плазме: 30 000 нг/мл (известный максимум); 150 нг/мл (аналгезия); 600—1000 нг/мл при пробуждении
- Объем распределения: 4 л/кг
- Связывание с белками плазмы: 12 %
- Период полувыведения: 2 ч
- Выводится в неизмененном виде: менее 5 %.
е) Взаимодействие лекарственных средств с кетамином. Кетамин потенцирует действие нервно-мышечных блокаторов зависимым от дозы образом. Его период полувыведения и уровень в крови увеличиваются при одновременном введении диазепама и галотана. У алкоголиков наблюдается тенденция к невосприимчивости к кетаминовой анестезии. Применение кетамина вместе с аминофиллином может понизить иктальный порог.
ж) Механизм действия кетамина. Аналгезия частично опосредуется мю-рецепторами. Кетамин взаимодействует с сигма-рецепторами, связывающими фенциклидин. Этот сигма/фенциклидиновый компонент, возможно, опосредует индуцируемую им дисфорию. Кетамин действует на рецепторы N-метил-d-аспартата (НМДА), которые играют важную роль в передаче сенсорной информации и, вероятно, опосредуют возбуждение нейронов центральной нервной системы, связываясь с возбуждающими аминокислотными нейромедиаторами (ВАК).
- ВАК (возбуждающие аминокислотные нейромедиаторы). ВАК — самые распространенные возбуждающие нейромедиаторы в головном мозге, особенно важные для внутрикорковых и корково-подкорковых взаимодействий. Торможение эффекта НМДА вызывает каталепсию. Кетамин потенцирует действие нервно-мышечных блокаторов. Фенциклидин и кетамин являются неконкурентными антагонистами НДМА.
Они связываются с другим участком внутри ионного канала и блокируют поступление кальция в клетку. Кетамин в 10 — 50 раз слабее фенциклидина по блокированию опосредованных НДМА нейротоксичности, припадков и физиологических эффектов, а также с точки зрения привлекательности для наркоманов. Его r-изомер обладает примерно в 7 раз большим сродством к сигма-рецепторам, чем S-изомер. Слабое участие мю-рецепторов в формировании поведенческих эффектов кетамина соответствует ограниченной способности налоксона гидрохлорида блокировать его поведенческое и аналгезирующее действие.
з) Клиническая картина отравления кетамином:
- Центральная нервная система. Кетамин вызывает "диссоциированную анестезию", характеризующуюся глубоким обезболиванием, амнезией и каталепсией. Глаза могут оставаться открытыми и демонстрировать медленный нистагм и сохранные роговичные рефлексы. Пациент обычно некоммуникабелен, хотя может казаться бодрствующим. Не исключены спазмы скелетных мышц. При введении кетамина зачастую трудно оценить степень его действия. Глазные симптомы, мышечный тонус и подвижность пациента индикаторами служить не могут.
К самым распространенным отрицательным эффектам применения кетамина относятся феномены, связанные с выходом из анестезии, например чувство парения, яркие сновидения, галлюцинации и делирий, наблюдаемые у 5 — 30 % пациентов в зависимости от дозы и скорости введения медикамента. Кетамин расширяет церебральные сосуды, что приводит к увеличению в них кровотока до уровня на 80 % выше прежнего и к росту внутричерепного давления. Массивная передозировка чревата припадками. Внутривенное введение может дать острые дистонические реакции.
- Сердечно-сосудистая система. Внутривенное введение кетамина пациенту со злоупотреблением кокаином в анамнезе может индуцировать гипертензивный криз, легочную гипертензию и отек легких. Увеличиваются частота сердечных сокращений, сердечный выброс и кровяное давление. Сердечные аритмии нечасты.
- Дыхательная система. Кетамин поддерживает функциональную остаточную емкость легких, индуцирует расширение бронхов, стимулирует слюноотделение и трахеобронхиальную секрецию, а также вызывает слабое угнетение дыхания. У детей отмечались ларингоспазм и стридор. Не исключено апноэ.
- Злоупотребление кетамином. Рекреационное употребление кетамина обусловлено вызываемым им диссоциативным галлюцинаторным состоянием. К "уличному" товару добавляют кокаин, амфетамин, кофеин, лактозу, муку, тальк и витамины. Злоупотребление кетамином чревато небольшим расстройством памяти, "возвратами к прошлому" (появлением галлюцинаций без употребления галлюциногена), ослаблением внимания и снижением общительности. Абстинентного синдрома не отмечалось. Для рекреационных внутривенных и внутримышечных инъекций применяются дозы примерно 1,0 — 2,0 мг/кг. "Понюшки" соответствуют дозам от 60 до 100 мг.
и) Лабораторные данные отравления кетамином:
- Уровни в крови. У пациента, самостоятельно сделавшего себе внутримышечную инъекцию примерно 1 г кетамина, отмечен его уровень в крови около 27 мкг/мл (27 000 нг/мл). После летального введения 900 мг наблюдалась концентрация 7 мкг/мл. Уровни в крови при передозировке значимо не отличаются от контрольных и не служат ориентирами для лечения кетаминовой интоксикации.
- Вспомогательные исследования. Кетамин приводит к характерным изменениям электроэнцефалограммы, включая снижение активности альфа-волн при усилении ее у бета-, дельта- и тета-волн.
к) Лечение отравления кетамином:
- Стабилизация состояния. Лечение отрицательных реакций на кетамин и его передозировки в основном симптоматическое и поддерживающее. При угнетении дыхания, помрачении сознания или стридоре необходимо срочно обеспечить проходимость дыхательных путей и поддержание вентиляции. Тест-полоской определяют уровень сахара в крови. Внутривенно вводят налоксон. Припадки купируют стандартными средствами. Надо учесть возможность злоупотребления несколькими веществами.
- Очистка пищеварительного тракта. Если внутрь принято большое количество кетамина или других психоактивных веществ, одновременно с ним может оказаться полезной очистка желудка.
- Усиление выведения. Высокая жирорастворимость кетамина и большой объем его распределения делают неэффективными методы форсированного системного выведения.
- Антидоты. Антидотов не существует. Судя по предварительным данным, 4-аминопиридин блокирует эффекты и кетамина, и бензодиазепинов. Фентанил может облегчить легочную гипертензию и отек легких.
- Поддерживающая терапия. Из отделения неотложной помощи больного выписывают после лечения бензодиазепинами и короткого наблюдения. Стойкие психические расстройства требуют обследования по поводу других причин поражения центральной нервной системы. Дистонические реакции лечат внутривенным введением дифенгидрамина или бензотропина. Реакции по выходе из анестезии требуют психологической поддержки больного, помещения его в тихую темную палату и бензодиазепиновой терапии — пероральной при слабых реакциях и внутривенной — при тяжелых (она ослабляет яркость сновидений, галлюцинаций и иллюзий).
При подозрении на попытку самоубийства проводят рутинный токсикологический скрининг. Для ослабления трахеобронхиальной секреции применяют гликопирролат или атропин. Тяжелую сердечно-сосудистую стимуляцию можно блокировать антагонистами альфа- и бета-адренергических рецепторов, а также верапамилом. Полезны бывают и бензодиазепины.
