Экспериментальные исследования гингивита в 1960-х годах (Loe et al., 1965) изящно продемонстрировали, что существует двусторонняя связь между накоплением зубного налета и развитием гингивита (рис. 1, 2). Эти исследования, как и более современные (Trombelli et al., 2004а, 2008), также показали, что у разных людей имеются различия в развитии болезни как по времени, так и по степени тяжести. Таким образом, в течение многих лет известно, что зубной налет служит возбудителем гингивита, но факторы, способствующие восприимчивости пациента, все еще до конца не изучены.

В то же время у всех людей с пародонтитом на первом этапе развивается гингивит, но не у всех пациентов с гингивитом и не все поражения гингивита обязательно будут прогрессировать до пародонтита. Трудность возникает в определении таких случаев.

а) Развитие гингивита. Стадии развития гингивита и пародонтита условно подразделяют на «начальные», «ранние», «установившиеся» и «выраженные» поражения по Page и Schroeder (1976). Начальные и ранние поражения будут описаны здесь, установившиеся и выраженные поражения будут описаны в отдельной статье на сайте.

1. Начальное поражение. «Начальное» поражение происходит через 2-4 дня после начала накопления зубного налета. Поражение протекает субклинически, и его можно увидеть только гистологически. Оно характеризуется образованием отека (проявляющегося как увеличение выделения GCF), накоплением полиморфноядерных нейтрофилов (ПЯН) и потерей соединительной ткани (рис. 3). Стрептококки — одни из первых колонизаторов образующейся пленки при развитии налета. Эти организмы производят ряд ферментов и продуктов метаболизма, увеличивающих проницаемость соединительного эпителия, что позволяет проникать последующим продуктам жизнедеятельности бактерий и в то же время обеспечивает отток GCF.

На этой ранней стадии GCF по существу не отличается от тканевой жидкости, однако содержит много сывороточных белков, включая все компоненты, необходимые для активации комплемента.

Липотейхоевая кислота и пептидогликаны — компоненты клеточной стенки этих ранних колонизаторов, способные активировать комплемент через так называемый альтернативный путь. Это происходит в десневой борозде и сопровождается выделением «анафилотоксинов» С3а и С5а, которые выходят обратно в ткани, создавая градиент концентрации, снижающийся при отдалении от десневой борозды. После выхода в ткани эти ана-филотоксины приводят к высвобождению вазоактивных аминов из тучных клеток-резидентов.

В свою очередь, эти вазоактивные амины приводят к увеличению проницаемости сосудов и образованию отека, одного из признаков воспаления. Тучные клетки также выделяют цитокины, в том числе TNF α, что приводит к экспрессии молекул адгезии эндотелиальными клетками и в последующем к адгезии и миграции ПЯН в десневую ткань. В то время как активация альтернативного пути комплемента имеет большое значение для сосудистых реакций, выделяемые бактериями хемотаксические вещества вместе с С5а ответственны за миграцию ПЯН в десневую борозду. Однако в десневой борозде ПЯН неспособны фагоцитировать бактерии, которые начинают формировать биопленку и плотно прилегают к поверхности зуба.

В этой ситуации лизосомальное содержимое ПЯН высвобождается в десневую борозду, что называется несостоявшимся фагоцитозом. Эти лизосомальные ферменты могут затем проникнуть в ткани и внести свой вклад в локальное разрушение соединительных тканей. Кроме того, ПЯН высвобождают структуры, называемые нейтрофильными внеклеточными ловушками (НВЛ), которые могут ловить и убивать микробные патогены. Они впервые описаны Brinkman et al. (2004) и состоят из хроматиновых структур, ядерных белков гистонов и множества гранулированных антибактериальных белков. НВЛ высвобождаются во время патоген-индуцированной гибели клеток, в последнее время называемой нетозом (NETosis), которая отличается от апоптоза и некроза (Steinberg & Grinstein, 2007) и представляет собой одну из первых линий защиты против патогенов.

В естественных условиях как мертвые, так и жизнеспособные ПЯН могут высвобождать НВЛ, которые, в свою очередь, могут быть связаны с тяжелым повреждением ткани. Кроме того, различные провоспалительные стимулы, которые могут находиться в десневой борозде, такие как ЛПС, IL-8, TNF, а также стрептококковый М-белок, могут индуцировать формирование НВЛ [обзор см. Remijsen et al. (2011)].

Поскольку НВЛ были описаны при пародонтите, вероятно, что они также образуются в начальной стадии гингивита и затем сохраняются на всех этапах гингивита и пародонтита. Доказательства этого, однако, в настоящее время отсутствуют.

Другие типы клеток, такие как эозинофилы и тучные клетки, также способны освобождать внеклеточные ловушки (von Kockritz-Blickwede et al., 2008). Эти внеклеточные ловушки тучных клеток появляются, по всей видимости, в ответ на те же факторы, которые приводят к высвобождению НВЛ из ПЯН. Внеклеточные ловушки тучных клеток также состоят из ядерных белков гистонов в совокупности с противомикробным кателицидином LL37, а также триптазой, гранулированным маркером тучных клеток. Их образование в тканях ограничивает проникновение не только бактерий, но и бактериальных везикул. Они могут в то же время способствовать локализованной деструкции ткани. Однако, опять же свидетельства формирования как НВЛ, так и внеклеточных ловушек тучных клеток в тканях отсутствуют. Действительно, роль тучных клеток в болезни пародонта в значительной степени неизвестна.

В десневой борозде ПЯН также производят и выделяют множество цитокинов, в том числе IL-1, антагонист рецептора IL-1 (IL-1RA) и значительное количество IL-17. IL-17, в свою очередь, индуцирует синтез IL-8 эпителиальными клетками борозды. IL-8 — не только очень сильный хемоаттрактант для ПЯН, но и, как уже говорилось ранее, сильный стимул для формирования НВЛ. Таким образом, в попытке сдержать развивающуюся бактериальную инфекцию устанавливается положительная петля обратной связи. В самом деле, весьма вероятно, что IL-17 в болезни пародонта играет защитную роль благодаря тому, что поддерживает ПЯН-барьер в десневой борозде. Хорошо установлено, что потеря этого барьера либо из-за отсутствия ПЯН (вследствие агранулоцитоза или циклической нейтропении), либо из-за дефекта в их функции (или хемотаксиса, или фагоцитарной), приводит к сильному и быстрому прогрессированию деструкции пародонта.

На этом начальном этапе, однако, поражение занимает не более 5-10% соединительной ткани и пока не проявляется клинически.

2. Раннее поражение. Так называемое раннее поражение развивается после 4-7 дней накопления зубного налета. На данном этапе характер развивающихся поражений меняется от тех, где присутствуют в основном ПЯН, до тех, где растет число лимфоцитов и макрофагов (рис. 4).

Сосудистые изменения становятся более выраженными с появлением ранее нефункционировавших капилляров, формированием посткапиллярных венул, повышением сосудистой проницаемости, а также развитием периваскулярных воспалительных инфильтратов. В результате растет приток жидкости в пораженные ткани десны и затем увеличивается приток GCF. По составу GCF на данном этапе отличается от интерстициальной жидкости, приближаясь к воспалительному экссудату, другими словами, вызывает отек. Рост проницаемости эпителия десневой борозды и соединительной ткани в результате расширения межклеточных пространств между эпителиальными клетками приводит к увеличению проникновения бактериальных продуктов в десневую ткань и к эскалации воспалительного ответа.

Первоначально поражение развивается в виде небольших периваскулярных инфильтратов, которые постепенно увеличиваются в размерах и сливаются так, что на 12-21-й день после начала накопления зубного налета поражение становится клинически выраженным. К 21-му дню лимфоциты составляют 70% инфильтрата, хотя в пределах соединительного эпителия отмечается 4-кратное увеличение числа ПЯН (Lindhe & Rylander, 1975). ПЯН и плазматические клетки составляют <10% общего инфильтрата (Seymour et al., 1983). Как и в случае первоначального поражения, высвобождение цитокинов, таких как TNFα и IL-17 из тучных клеток и проходящих нетоз ПЯН, приводит к увеличению молекул клеточной адгезии, таких как эндотелиальные лейкоцитарные молекулы адгезии 1 и молекулы межклеточной адгезии 1.

Эти молекулы и IL-8, производимый эпителиальными клетками, способствуют быстрому притоку ПЯН через соединительный эпителий в десневую борозду (Moughal et al., 1992), где они образуют барьер против микроорганизмов зубного налета (Attstrom, 1971). Хотя на данном этапе инфильтрируемая область остается достаточно локализованной, в зоне инфильтрации деградирует до 60-70% коллагена (Page & Schroeder, 1976).

Иммунологические события, происходящие во время развития гингивита, были описаны Seymour et al. (1988). Эти события идентичны таковым при развитии гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и включают образование периваскулярных лимфоцитарных/макрофагаль-ных инфильтратов (см. рис. 4), которые с увеличением в размерах сливаются и в конечном итоге становятся клинически заметными.

Инфильтраты состоят в основном, из Т-клеток (рис. 5) с соотношением CD4:CD8 = 2:1 (рис. 6), вместе с антигенпредставляющими дендритными клетками (АПК) и макрофагами. Эти активированные Т-клетки, располагающиеся среди эпителиальных клеток десневой борозды, экспрессируют значительное количество антигенов главного комплекса гистосовместимости класса II (HUM-DR и HLA-DQ) (рис. 7).

P.S. HLA (от англ. HLA — Human Leukocyte Antigens) — человеческие лейкоцитарные антигены, или система тканевой совместимости человека, — группа антигенов гистосовместимости, главный комплекс гистосовместимости у людей (МНС — от англ. Major Histocompatibility Complex).

Наблюдается увеличение числа клеток Лангерганса как в полости рта, так и в эпителии десневой борозды (рис. 8, а). Менее 5% Т-клеток экспрессируют рецептор CD25 IL-2 (рис. 8, б), из чего можно заключить, что эти клетки не пролиферируют локально. Как только растворимый антиген поступает в ткани, он захватывается клетками Лангерганса хозяина и выносится в регионарные лимфатические узлы, где сенсибилизируют антигенспецифические Т-клетки. Эти сенсибилизированные клетки затем возвращаются назад к месту первоначального антигена (т.е. в десневую ткань).

Там после дальнейшей презентации антигена дендритными клетками они активируются и вместе с фагоцитирующими макрофагами контролируют попадание антигена и достигают баланса с биопленкой зубного налета. В то время как дендритные АПК можно найти в периваскулярных пространствах, большинство макрофагов в развивающемся поражении — фагоциты.

Производство IFNγ активированными CD4 Т-клетками дополнительно активирует ПЯН и макрофаги. Хотя они не могут устранить бактериальную контаминацию, они путем производства НВЛ в десневой борозде и цитокинов в тканях способны контролировать инфекцию. Как было отмечено ранее, такая последовательность событий идентична той, что наблюдается при развитии ГЗТ (Poulter et al., 1982). ГЗТ — хорошо контролируемый иммунный ответ, который развивается в течение 12-24 ч, достигает пика в течение 48 ч и исчезает в течение недели. В этом контексте гингивит также можно считать хорошо контролируемым иммунным ответом, но, как уже отмечалось ранее, из-за персистирующей биопленки зубного налета иммунная реакция сохраняется, а не разрешается.

Впоследствии длительно текущий воспалительный ответ при гингивите приобретает хронический характер. Так, у большинства людей иммунный ответ развивается на микробную контаминацию, которая в этом случае может быть устранена только механической очисткой зубного налета. Коллаген при стабильном поражении деградирует, но это не приводит к утрате прикрепления. Когда налет устраняют, десневые ткани восстанавливаются и реконструируются, и стойкого повреждения или изменения архитектуры ткани не происходит.

Конечный этап гингивита — так называемое установившееся поражение, которое отличается от раннего поражения повышенной долей В-клеток и клеток плазмы. Установившийся гингивит следует дифференцировать от значительно более выраженного, с доминированием плазмоцитов, установившегося пародонтита и выраженного пародонтита, описанных в отдельной статье на сайте. Клинически пока не представляется возможным определить активность заболевания. Именно поэтому нельзя сказать, свидетельствуют ли повышенные пропорции В-клеток и плазматических клеток в установившемся гингивите о стабильном поражении или на самом деле выступают началом прогрессирующего поражения пародонта.

В этом контексте, а также с точки зрения развития заболеваний пародонта (гингивит и пародонтит), вероятно, лучше рассматривать установившийся гингивит и увеличение числа плазмоцитов в качестве возможного переходного поражения между гингивитом и пародонтитом.

б) Индивидуальные различия в развитии гингивита. Хотя изучение экспериментально вызванного гингивита ясно показывает, что гингивит — ответная реакция организма на накопление зубного налета, у отдельных людей она может в значительной степени изменяться, даже если количественные или качественные различия в накоплении зубного налета не очевидны (Аббас et al., 1986; Trombelli et al., 2004a). Было неоднократно показано, что во время экспериментально вызванного гингивита у большинства людей в течение 3 нед развивается воспаление (см. рис. 1, 2).

Тем не менее у одних пациентов гингивит не выражен клинически, несмотря на скопление зубного налета, тогда как у других может проявляться значительное воспаление десен уже через 2 нед (Wiedemann et al., 1979). Еще предстоит определить, представляют ли те, у кого в большей степени и раньше проявляется воспаление десны, «восприимчивую» группу, и те, у кого уровень воспаления ниже среднего, — «устойчивую» группу (Van der Weijden et al., 1994). Тем не менее в большой когорте 21-дневного испытания экспериментального гингивита выявлены две субпопуляции индивидуумов, проявляющих, по существу, разную воспалительную реакцию десен на зубной налет.

У этих людей отмечалась различная степень тяжести гингивита, вызванного одинаковым количеством зубного налета при том же времени экспозиции (Trombelli et al., 2004, а) (табл. 1). Интересно, что эти группы могли быть выявлены только через 7 дней воздействия налета, и различия оставались заметны даже после восстановления гигиены полости рта и контроля наддесневого налета (Trombelli et al., 2004, b).

Пока неизвестно, представляют ли различия в десневой воспалительной реакции на почти одинаковое количественно и/или качественно бактериальное воздействие на нормальную биологическую вариацию или служат ранним признаком индивидуальной чувствительности пациента к бактериям зубного налета (Tatakis & Trombelli, 2004; Scapoli et al., 2005, 2007). Некоторые исследования демонстрируют, что часть участников в многократных тестах показывают стабильно высокую или низкую воспалительную реакцию на накопление зубного налета (van der Weijden et al., 1994; Watts, 1978; Trombelli et al., 2008).

Другие работы не показали достоверной повторяемости величины реакций в повторных испытаниях (Shearer et al., 2005). Очевидно, что дальнейшая работа должна быть продолжена именно в этом контексте.

Кроме того, была показана разница в клеточном составе поражений у молодых и старых пациентов при 3-недельном экспериментально вызванном гингивите. Как уже говорилось ранее, у лиц молодого возраста гингивит — поражение с доминированием лимфоцитов/макрофагов, и его развитие идентично ГЗТ (Brecx et al., 1988; Seymour et al., 1988). У более пожилых пациентов, однако, Fransson et al. (1996) обнаружили, что в некоторых поражениях после 3-недельно-го экспериментального периода доминируют, как правило, плазмоциты. Аналогичные различия были продемонстрированы для молодых и старых собак (Berglundh & Lindhe, 1993).

Это различие может быть обусловлено тем, что пожилые люди (или животные) с большей вероятностью по сравнению с молодыми пережили один или несколько эпизодов прогрессирующего пародонтита и, следовательно, могут иметь большую тенденцию к развитию прогрессирующего поражения пародонта в пределах 3-недельного экспериментального периода. Тем не менее это предположение еще нуждается в доказательствах.

- Также рекомендуем "Факторы риска развития гингивита"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 27.11.2022