а) Микробиологические факторы. Обнаруженные в исследованиях экспериментального гингивита различия в скорости его развития (Loe et al., 1965; Theilade et al., 1966), как правило, относили на счет различий в темпах накопления зубного налета (количественные различия) и/или в видах бактерий, присутствующих в налете (качественные различия) (Loe et al., 1965; Theilade et al., 1966). В условиях экспериментально вызванного гингивита, как известно, в составе микробиоты зубного налета происходят филогенетические сдвиги, которые соответствует количеству налета, накопленного в течение долгого времени (Theilade et al., 1966; Oliver et al., 1989).
В местах, где происходит быстрое накопление зубного налета и наблюдается тяжелое воспаление десен, больше специфических видов бактерий, таких как Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Parvimonas micra, Fusobacterium nucleatum и Prevotella intermedia. Тем не менее распространенность некоторых из этих видов (Tannerella forsythia, Т. denticola, Campylobacter rectus, P. micra, P. intermedia, F. nucleatum) была ниже, чем в участках, соответствующих естественному гингивиту (табл. 2) (Farina et al., 2012).
Также интересно отметить изменения в бактериальном профиле микробиоты участков, связанных с десневым кровотечением ((Loe et al., 1965; Theilade et al., 1966; Bosman & Powell, 1977; Oliver et al., 1989; Moritz et al., 1998). Однако неизвестно, служат ли эти различия причиной или результатом десневого кровотечения и изменения среды.
б) Предрасполагающие факторы. Предрасполагающие факторы — те, которые способствуют сохранению или препятствуют удалению зубного налета и, следовательно, связаны как с поддержанием воспаления десен, так и с его тяжестью. Предрасполагающие факторы в основном местного действия, и самый обычный из них — формирование зубного камня. Другие предрасполагающие факторы включают особенности развития или анатомического строения зубов [нёбно-десневая канавка (Hou & Tsai, 1993), гиперплазия эмали (Goldstein, 1979)], патологические состояния зубов [переломы (Polson, 1977), кариес (Albandar et al., 1995)], анатомические особенности десны [рецессионные дефекты (Smukler & Machtei, 1987; Goutoudi et al., 1997.), френальные позиции (Addy et al., 1987)], скученность зубов (Chung et al., 2000).
Кроме того, предрасполагающими могут быть ятрогенные факторы; поддесневые края реставрации (Waerhaug, 1975; Bader et al., 1991), нависающие края коронки (Rodriguez-Ferrer et al., 1980; Lang et al., 1983), частичные зубные протезы (Bissada et al., 1974; Yeung et al., 2000) и ортодонтические аппараты (Boyd & Baumrind, 1992). Анатомические особенности челюстно-лицевой области (к примеру, неправильная позиция верхней губы) и/или препятствия в верхних дыхательных путях (к примеру, надглоточные аденоиды, отклонения носовой перегородки) могут привести к ротовому дыханию, которое, как было показано, способствуют накоплению зубного налета и выраженности гингивита, особенно в передней части верхней челюсти (Jacobson, 1973; Addy et al., 1987; Wagaiyu & Ashley, 1991; Gulati et al., 1998), и, следовательно, должны рассматриваться как предрасполагающие факторы.
Кроме того, частое употребление сахарозы, действующей на местном уровне, как известно, отвечает за повышенное накопление зубного налета и одновременно усиливает воспаление десен (Jalil et al., 1983; Sidi & Ashley, 1984).
И наконец, различия в выраженности гингивита могут объясняться различной формой коронок резцов, связанной с пародонтальным биотипом. Субъекты с «длинными узкими» резцами, как правило, имеют значительно более высокие показатели кровотечения по сравнению с субъектами с «короткими широкими» резцами, независимо от накопления зубного налета (Trombelli et al., 2004с).
в) Модифицирующие факторы. Модифицирующие факторы определяют как факторы, изменяющие природу или ход воспалительного ответа. Поскольку хроническое воспаление можно рассматривать как сумму сосудистого и клеточного ответа с одновременной деструкцией и репарацией, все, что изменяет сосудистую реакцию, клеточный ответ или репарационный потенциал тканей, можно считать модифицирующим фактором.
1. Сосудистая реакция:
- Половые гормоны. В качестве важных факторов, изменяющих выраженность гингивита, уже давно установлены физиологические и патологические изменения эндокринной системы (Sooriyamoorthy & Gower, 1989; Mariotti, 1999; Tatakis & Trombelli, 2004).
Изменение уровня половых гормонов в период полового созревания (Mombelli et al., 1989; Bimstein & Matsson, 1999), беременности (Hugoson, 1971) и менструального цикла (Koreeda et al., 2005), как было показано, изменяет соотношение зубной налет/гингивит, что приводит к росту воспаления. Ткани десны и пародонта содержат рецепторы для половых стероидных гормонов, и их физиология регулируется, по меньшей мере частично, с помощью гормонов в сыворотке и слюне (Soory, 2000). В частности, эстроген имеет стимулирующий эффект на метаболизм коллагена и на ангиогенез, что приводит к уменьшению кератинизации десневого эпителия. Однако прогестерон, видимо, имеет еще большее влияние на ткани десны, как на содержание промедиаторов воспаления (Lapp et al., 1995; Markou et al., 2011), так и на десневую сосудистую систему.
Давно было известно, что прогестерон не только способствует росту венозной сети десневой ткани, но и увеличивает проницаемость вен, что приводит к высокой сосудистой отечной воспалительной реакции (Hugoson, 1970; Lundgren et al., 1973).
- Беременность. Беременность была одним из первых состояний, влияние которых на выраженность гингивита (Ziskin et al., 1946; Loe & Silness, 1963; Silness & Loe, 1964) было установлено. В частности, сообщалось об увеличении как распространенности, так и тяжести гингивита во II и III триместре беременности (Loe & Silness, 1963; Loe, 1965; Hugoson, 1971; Arafat, 1974). Сообщалось об избирательном росте во время беременности определенных видов бактерий, в том числе некоторых патогенов пародонта (Jensen et al., 1981; Muramatsu & Takaesu, 1994; Di Placido et al., 1998).
В ряде исследований «случай-контроль», а также в исследовании экспериментального гингивита не обнаружена корреляция между ростом воспалительной реакции в деснах и количественными изменениями в составе налета (Raber-Durlacher et al., 1994; Giirsoy et al., 2008; Figuero et al., 2010). В этом контексте общие механизмы, приводящие к чрезмерной воспалительной реакции, наблюдаемой во время беременности, связаны с повышением уровня прогестерона, из-за чего повышается проницаемость и дилатация десневых капилляров и растет кровоток и экссудация (Hugoson 1970; Lundgren et al., 1973).
Эти эффекты частично опосредованы увеличением синтеза простагландинов (Miyagi et al., 1993).
- Половое созревание. Сообщалось, что при половом созревании выраженность воспаления десен не связана с сопутствующим увеличением количества зубного налета (Parfitt, 1957; Sutcliffe, 1972; Hefti et al., 1981; Mombelli et al., 1989). Кроме того, были описаны вариации в тяжести воспаления десен в течение менструального цикла, в частности в период овуляции, несмотря на неизменное состояние налета (Koreeda et al., 2005). Колебания содержания половых стероидных гормонов, особенно прогестерона, как полагают, изменяют иммунный ответ, что приводит к росту клинических признаков воспаления десен (Baser et al., 2009; Becerik et al., 2010). Половые стероидные гормоны могут повлиять на объем и скорость кровотока и на проницаемость сосудов у молодых женщин (Lindhe & Attsfrom, 1967; Mariotti, 1994), что приводит к наблюдаемому увеличению десневого экссудата во время овуляции (Hugoson, 1971).
Некоторые данные, однако, позволяют предположить, что гормональные изменения во время цикла не влияют на клинически здоровые десны, но усугубляют существующий хронический гингивит (Holm-Pedersen & Loe, 1967; Kovar et al., 1985; Niemi et al., 1986; Becerik et al., 2010).
- Контрацептивы. Ранние клинические исследования сообщали о более высокой частоте случаев воспаления десен у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, по сравнению с женщинами, не принимающими эти препараты (Lindhe & Bjorn, 1967; El-Ashiry et al., 1970; Pankhurst et al., 1981). При приеме противозачаточных средств были зарегистрированы эффекты, сходные с теми, что связаны с изменением содержания гормонов во время беременности (Lindhe et al., 1969; Kalkwarf, 1978). Начиная с 1976 г., тем не менее, состав оральных контрацептивов совершенно изменился, и теперь они содержат значительно более низкие концентрации гормонов. Более поздние исследования показывают, что воздействие современных контрацептивных средств на гингивит практически равно нулю (Preshaw et al., 2001).
Соответственно, комплексная оценка данных двух крупных исследований (Национальной программы проверки здоровья и питания I и III) не подтвердила сильной связи между оральными контрацептивами (как для ранних/высоких, так и непродолжительных/ низких доз) и возникновением вызванного зубным налетом гингивита (Taichman & Eklund, 2005). В последнее время состояние пародонта женщин, использующих противозачаточные таблетки в течение по крайней мере 2 лет, сравнивали с соответствующим контролем (женщины, не принимающие оральные контрацептивы). В отличие от приведенных выше результатов, те, кто принимал непродолжительное время противозачаточные таблетки, имели более выраженное воспаление десен и кровоточивость при зондировании, несмотря на аналогичное количество наддесневого зубного налета (Haerian-Ardakani et al., 2010).
- Диабет. Диабет — эндокринное состояние с хорошо описанным влиянием на развитие гингивита. Клинически, пациенты с СД, будь то инсулинзависимый или неинсулинзависимый тип, имеют значительно более выраженное воспаление десен по сравнению с теми, кто не имеет сахарного диабета, при равном количестве налета (Bernick et al., 1975; Cutler et al., 1999; Salvi et al., 2005). Данные, полученные при исследованиях экспериментально вызванного гингивита, подтверждают эти результаты у больных СД 1-го типа, показывая более сильное воспаление в ответ на сопоставимую бактериальную контаминацию, чем у лиц без СД (Salvi et al., 2005, 2010).
На сосудистом уровне накопление AGE изменяет функцию нескольких компонентов межклеточного матрикса, в том числе коллагена сосудистой стенки, в результате чего происходит утолщение капиллярной базальной мембраны и потеря эластичности сосудов (Ulrich & Cerami, 2001). Результаты контролируемых гистологических исследований на животных показали, что диабет был связан с такими изменениями сосудов десны, как формирование новых сосудов с переменной толщиной стенки, гиперемия, локализованный васкулит средней и тяжелой степени (Tesseromatis et al., 2009), повышающими проницаемость сосудов, а также приводящими к росту экспрессии молекул адгезии на поверхности лейкоцитов и повышению ролинга лейкоцитов (Sima et al., 2010).
- Курение. Влияние курения на экспрессию, связанного с зубным налетом воспаления десен, спорно. Ряд исследований показал, что у курильщиков по сравнению с некурящими налет накапливается с той же скоростью, но вызывает значительно менее выраженное воспаление десен при экспериментальном гингивите (Bergstrom & Preber, 1986; Danielsen et al., 1990; Lie et al., 1998; Muller et al., 2002). Кроме того, были обнаружены значительно более низкие объемы GCF в пародонтально здоровых или слегка воспаленных участках у молодых регулярно курящих по сравнению с некурящими (Persson и др. 1999). В то же время один эпизод курения, как было показано, приводит к кратковременному повышению объема GCF (McLaughlin et al., 1993).
Биологические механизмы, лежащие в основе супресивного эффекта курения на клинические параметры воспаления десен, изучены плохо. Тем не менее были выявлены структурные и/или функциональные нарушения десневой и пародонтальной системы микроциркуляции (Scott & Singer, 2004). В одном, пусть и небольшом, исследовании, также было обнаружено, что пародонтальная сосудистая система у курильщиков состоит из меньшего числа крупных сосудов, но большего числа мелких сосудов по сравнению с некурящими, без каких-либо различий в средней плотности сосудов у курильщиков и некурящих (Mirbod et al., 2001). Это вместе с точно установленной индуцированной никотином периферической вазоконстрикцией, а также с сокращением объема GCF обусловливает негативный эффект с точки зрения развития гингивита, по крайней мере за счет модуляции местной сосудистой реакции.
В противоположность этому, Bergstrom et al. (1988) показали, что после 28 дней накопления экспериментально индуцированного зубного налета курильщики имели на 50% больше десневых кровеносных сосудов по сравнению с контролем из некурящих, несмотря на аналогичные уровни накопления зубного налета.
Кроме того, Baab and Oberg (1987) обнаружили, что один эпизод курения сигарет был связан с преходящим повышением десневого кровотока по сравнению с фиктивным курением у молодых курильщиков. Соответственно, было отмечено умеренное повышение десневого кровотока во время эпизода курения, так же как и в следующие 10 мин (Mavropoulos et al., 2003). Когда здоровые участки пародонта были сопоставлены по степени десневого кровотока у некурящих, фиктивных курильщиков, легких и тяжелых курильщиков, в группах не было обнаружено никаких различий в десневом кровотоке до, во время или после курения (Meekin et al., 2000). В настоящее время нет достаточных данных для определения, может ли и в какой степени подавляющий эффект курения на индуцированную налетом десневую воспалительную реакцию быть приписан модулирующему влиянию курения на сосудистую реакцию.
2. Клеточная реакция:
- Гиперчувствительность немедленного типа. Обычно выявляются системные условия, при которых клеточный ответ при гингивите вызывает реакцию гиперчувствительности немедленного типа, которые включают нейтропению (Andrews et al., 1965; Rylander et al., 1975; Reichart & Dornow, 1978), лейкозы (Levin & Kennedy, 1973; Bergmann et al., 1992) и синдром иммунодефицита человека (СПИД) (Glick et al., 1990). Эти условия характеризуются либо низким числом функциональных ПЯН (нейтропения), либо большим количеством незрелых дисфункциональных лейкоцитов (лейкозы), либо инфильтрацией тканей десны или, как в случае СПИД, очень низким содержанием CD4-позитивных Т-клеток и невозможностью обеспечивать эффективный ответ Т-клеток.
Другие условия, которые характеризуются нарушением функций ПЯН — либо фагоцитоза (синдром Чедиака-Хигаси), либо хемотаксиса (синдром Дауна) (Izumi et al., 1989), также ведут к серьезному воспалению десен. Таким образом, отклонения в количестве клеток или их функциях могут модифицировать воспалительный ответ на зубной налет и проявляться в виде тяжелого воспаления десен.
- Диабет. Как уже отмечалось выше, развитие гингивита включает начальный врожденный иммунный ответ на образование зубного налета. В случае скудного врожденного ответа и относительного недостатка ПЯН в десневой борозде возникает более тяжелая воспалительная реакция, сдерживающая развитие инфекции. Кроме влияния на сосуды, как было отмечено ранее, гипергликемия приводит к нарушению функции иммунных клеток (Gugliucci, 2000). В связи с этим у людей с неконтролируемым диабетом отмечаются снижение функции ПЯН (Marhoffer et al., 1992), дефектный хемотаксис (Ueta et al., 1993), а также значительно более тяжелое воспаление десен по сравнению с пациентами без диабета с аналогичным количеством налета (Gislen et al., 1980; Cianciola et al., 1982; Rylander et al., 1987; Salvi et al., 2005).
Хроническая гипергликемия приводит к накоплению AGE, которые связываются с макрофагами и моноцитами (Brownlee, 1994), что приводит к увеличению содержания провоспалительных медиаторов (lacopino, 1995) и более тяжелому воспалению десен с более высокими уровнями IL-1 матриксной металлопротеиназы-8 (ММР-8 — Matrix MetalloProteinase-8) (Salvi et al., 2010).
- Курение. Курение также оказывает глубокое воздействие на иммунную и воспалительную системы (Barbour et al., 1997; Palmer et al., 2005), в том числе вызывает снижение миграции (Eichel & Shahrik, 1969) и фагоцитарной способности ПЯН (Kenney et al., 1977) и увеличение числа циркулирующих Т- и В-лимфоцитов (Sopori & Kozak, 1998). Тем не менее воздействие этих механизмов изменения десневой воспалительной реакции на зубную биопленку еще должно быть определено.
г) Репаративный потенциал. Последняя характеристика хронического воспалительного ответа — способность ткани к самовосстановлению. Все, что влияет на эту способность, модифицирует десневую реакцию на зубной налет и проявляется либо гипертрофией (чрезмерная реакция), либо потерей соединительной ткани (нарушенная реакция) и прогрессированием пародонтита.
1. Чрезмерный ответ. Несколько препаратов (Seymour, 1993), в том числе антиконвульсанты, такие как фенитоин (Angelopoulos, 1975 а, б), антигипертензивные блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин (Nery et al., 1995; O’Valle et al., 1995), а также циклоспорин (Seymour & Jacobs, 1992; O’Valle et al., 1995), вызывают выраженную гипертрофию десны; эту реакцию вызывает связанное с зубным налетом воспаление десен (Seymour et al., 1996). Хотя эти препараты имеют различные фармакологические механизмы, они все влияют на метаболизм кальция, что гипотетически должно привести к гипертрофии десны (Hassell & Hefti, 1991).
В соответствии с этой концепцией необходимо отметить сходство клинических и гистологических особенностей гипертрофии десны, вызванной фенитоином, циклоспорином или нифедипином (Hassell & Hefti, 1991; Seymour et al., 1996). Гистологические исследования показали, что накопление ВМ в десневой соединительной ткани — основная особенность гипертрофированных тканей (Rostock et al., 1986; Mariani et al., 1993).
Хорошо известно, что степень гипертрофии десен связана с уровнем контроля зубного налета и наличием гингивита (Steinberg & Steinberg, 1982; Addy et al., 1983; Hassell et al., 1984; Tyldesley & Rotter, 1984; Daley et al., 1986; McGaw et al., 1987; Modeer & Dahllof, 1987; Yahia et al., 1988; Barclay et al., 1992; Lin & Yang, 2010). Это соответствует концепции, что гипертрофия десны отражает репаративную составляющую воспалительной реакции. Кроме того, в GCF на участках гипертрофии была выявлена высокая концентрация тканевого активатора плазминогена (Buduneli et al., 2004) и ингибитора активатора плазминогена типа 2, что свидетельствует о том, что сама по себе гипертрофия может действовать как предрасполагающий фактор, провоцирующий обострение воспаления десны (Kinnby et al., 1996). Тем не менее в какой степени лекарственные средства, связанные с гипертрофией десны, могут модулировать сложное взаимодействие хозяин-бактерии, ведущее к воспалению десен, еще предстоит определить.
2. Недостаточный ответ. Примером того, как низкий репаративный потенциал может влиять на выраженность гингивита, может служить дефицит витамина С, когда ухудшение метаболизма коллагена в воспаленных, рыхлых деснах в присутствии зубного налета приводит к гингивиту с ярко выраженным воспалением. Как у человека (Leggott et al., 1986, 1991), так и у негуманоидных приматов (Alvares et al., 1981) субклинический дефицит аскорбиновой кислоты приводит к утяжелению гингивита по сравнению с контрольной недефицитной по витамину группой с таким же количеством зубного налета и таким же типом микробиоты.
Другие исследования, хотя и предварительные и ограниченные по числу участников, позволяют предположить, что различные пищевые факторы, в том числе витамин Е (Cohen & Meyer, 1993; Offenbacher et al., 1990; Asman et al., 1994), рибофлавин, кальций и низкое потребление клетчатки (Petti et al., 2000), могут оказать влияние на частоту и тяжесть вызванного налетом гингивита, но механизмы этого воздействия неизвестны.
