Мукормикоз относится к группе условно-патогенных грибковых инфекций, вызываемых грибами порядка Mucorales, примитивными, быстрорастущими грибами, являющимися в основном сапрофитными и повсеместно распространены. Эти организмы обычно встречаются в почве, разлагающихся растениях и животных, а также на заплесневелом сыре, фруктах и хлебе.
Мукормикоз ранее назывался зигомикозом, а возбудители — зигомицетами, но от этой терминологии отказались после проведения молекулярного филогенетического анализа и изменения классификации возбудителей из прежнего типа Zygomycota.
Наиболее распространенными болезнетворными родами Mucorales являются Rhizopus, Mucor и Lichtheimia (ранее Absidia). Реже встречаются инфекции, вызываемые возбудителями родов Actinomucor, Apophysomyces, Cokeromyces, Cunninghamella, Rhizomucor, Saksenaea и Syncephalastrum. Мукормикоз у человека характеризуется быстрым течением, некрозом тканей и инвазией кровеносных сосудов.
а) Эпидемиология. Мукормикоз — это в первую очередь заболевание людей со сниженным сопутствующими патологиями иммунитетом. Предрасполагающие факторы включают СД, гематологические ЗНО, трансплантацию стволовых клеток/ органов, стойкий ацидоз, терапию ГКС/дефероксамином, недоношенность и, реже, СПИД. Мукормикоз — вторая по распространенности после аспергиллеза инвазивная грибковая инфекция у больных с ослабленным иммунитетом.
б) Патогенез. Основной путь заражения — вдыхание спор из окружающей среды. Если споры не уничтожаются макрофагами у лиц с ослабленным иммунитетом, они прорастают в гифы, что приводит к местной инвазии и разрушению тканей. Кожный/чрескожный путь заражения может привести к кожному и подкожному мукормикозу. Употребление зараженной пищи/пищевых добавок поражает ЖКТ.
Обычно эти инфекции характеризуются обширной ангиоинвазией, приводящей к тромбозу, инфаркту и некрозу тканей, что ограничивает доставку противогрибковых агентов и лейкоцитов к месту инфекции и способствует распространению инфекции на др. органы.
Макрофаги и нейтрофилы являются основной защитой организма от Mucorales и др. мицелиальных грибов, они обеспечивают почти полный иммунитет против мукормикоза за счет фагоцитоза и уничтожения спор посредством окисления, что, возможно, объясняет предрасположенность к мукормикозу пациентов с нейтропенией/дисфункцией нейтрофилов. Многие из Mucorales обладают механизмами вирулентности, способствующими усвоению железа, необходимого для роста клеток элемента, от зараженного человека.
Хелатор железа дефероксамин парадоксальным образом увеличивает доступность железа и его усвоение представителями Mucorales. Ацидоз снижает фагоцитарную и хемотаксическую способность нейтрофилов, одновременно увеличивая доступность несвязанного железа, что, вероятно, объясняет предрасположенность к мукормикозу среди людей с неконтролируемым ацидозом.
в) Клинические проявления. Специфичных признаков/симптомов мукормикоза нет. Он может возникать как любой из нескольких клинических синдромов, поражая пазухи/нос, легкие, ЖКТ, кожу/ПЖК, возможна диссеминация.
Инфекция носовых пазух и риноцеребральная инфекция исторически были наиболее частыми формами мукормикоза и встречались в основном у людей с СД/ослабленным иммунитетом. Инфекция обычно развивается в придаточных пазухах носа. Начальные симптомы соответствуют синуситу и включают головную боль, ретроорбитальную боль, лихорадку и выделения из носа. Инфекция может развиваться быстро/медленно.
Поражение орбиты, проявляющееся в виде периорбитального отека, проптоза, птоза и офтальмоплегии, может возникать на ранних стадиях заболевания. Выделения из носа часто темные и кровянистые; пораженные ткани становятся красными, затем фиолетовыми, далее черными по мере возникновения тромбоза сосудов и некроза тканей. Обычным является распространение процесса из носовой в ротовую полость. Прямое поражение костной ткани возникает в результате непрерывного давления/прямой инвазии и инфаркта.
Деструктивный параназальный синусит с в/черепным распространением м.б. выявлен на КТ/МРТ (рис. 1). Сообщалось о случаях осложнений в виде тромбоза кавернозного синуса/тромбоза внутренней сонной артерии. Абсцессы ГМ могут возникать у пациентов с риноцеребральной инфекцией, которая распространяется непосредственно из полости носа и пазух обычно на лобные/ лобно-височные доли. У пациентов с гематогенным диссеминированным заболеванием абсцессы могут поражать затылочную долю/ствол ГМ.
Рисунок 1. Рентгенологические данные при синусно-легочном мукормикозе: А — на этой компьютерной томограмме очевидно наличие уровня воздуха и жидкости в левой гайморовой пазухе, картина схожа с бактериальным синуситом; В — на данной магнитно-резонансной томограмме виден гиперинтенсивный сигнал Т2 в левой крыловидной мышце (стрелка) в сочетании с уровнем воздуха и жидкости в левой гайморовой пазухе; С — множественные гетерогенные узелковые и консолидированные образования с инфарктом легкого (клин) и умеренным плевральным выпотом у онкологического пациента с легочным мукормикозом; D — компьютерная томограмма с контрастным усилением демонстрирует полость в плотном инфильтрате у пациента с острым миелоидным лейкозом и легочным мукормикозом.
Легочный мукормикоз обычно характерен для пациентов с тяжелой нейтропенией и, согласно недавним эпидемиологическим исследованиям, стал возникать чаще. Он сопровождается лихорадкой, тахипноэ, продуктивным кашлем с плевральной болью в груди и кровохарканьем. Представлен широким спектром рентгенологических данных в легких, включая единичный легочный узел, сегментарную/долевую консолидацию, а также полостные и бронхопневмонические изменения (см. рис. 1).
Хотя рентгенологические данные совпадают с изменениями при др. легочных инвазивных грибковых инфекциях, наличие множественных узелков (>10), плеврального выпота/обратного ореола (характерный КТ-признак: непрозрачность по типу матового стекла вокруг легочного узелка) в большей степени указывает на мукормикоз.
Мукормикоз ЖКТ встречается редко. Часто диагноз запаздывает; только 25% случаев диагностируются прижизненно, а последующая летальность достигает 85%. Возникает как осложнение диссеминированного заболевания/изолированная кишечная инфекция у лиц с СД, у детей с ослабленным иммунитетом/недостаточным питанием, а также у недоношенных детей. М.б. вовлечены любые отделы ЖКТ, наиболее часто поражается желудок, а затем толстая и подвздошная кишка. Возможны боль и вздутие живота с гематомезисом, гематохезией, меленой. Не редкость — перфорация стенки желудка/кишечника.
Диссеминированный мукормикоз обусловливает очень высокий уровень смертности, особенно среди лиц с ослабленным иммунитетом. Распространяться инфекция может из любого первичного очага, но чаще всего источником являются легкие. Клиническая картина зависит от пораженных органов.
Мукормикоз кожи и мягких тканей может осложнять ожоги, а также хирургические/травматические раны. Первичное кожное заболевание м.б. локально инвазивным, поражая все слои ткани, включая мышцы, фасции и кости (рис. 2). Может возникнуть некротический фасциит. Инфекция проявляется в виде язвы, эритематозной папулы, оставляющей черный некротический центр. Поражения кожи болезненны, возможна лихорадка. Напротив, вторичные кожные поражения в результате гематогенного распространения, как правило, являются узловатыми с минимальным разрушением эпидермиса.
Рисунок 2. Кожные проявления мукормикоза. Хроническая длительно незаживающая язва с некрозом вследствие травматической прививки.
г) Диагностика. Диагноз основан на прямой морфологической идентификации микотических элементов в культуре/образцах биопсии тканей, полученных из очага заболевания. Mucorales выглядят как широкие (5-25 мкм в диаметре), редко перегородчатые, тонкостенные гифы, неравномерно разветвляющиеся под прямым углом при окрашивании метенамином серебра Гомори (GMS)/гематоксилином и эозином. Из-за их тонкостенной структуры и отсутствия постоянных перегородок они часто выглядят скрученными, свернутыми, сложенными.
Возбудителя сложно достоверно идентифицировать по морфологии из образцов ткани; иммуногистохимия/ПЦР могут обеспечить более надежную идентификацию при нехарактерной морфология. Ангиоинвазия в ткани является признаком мукормикоза.
Mucorales можно культивировать на стандартных лабораторных средах из мокроты, бронхоальвеолярного лаважа, кожных повреждений, биопсийного материала. Культуры из биосубстратов, не относящихся к тканям, напр. из бронхоальвеолярного лаважа, обладают низкой чувствительностью. Методы, основанные на ПЦР, могут улучшить диагностику по сравнению с культуральным методом, но они не были рандомизированы. Хотя Mucorales м.б. условнопатогенной флорой, их выявление у восприимчивого человека требует исключения заболевания.
Неинвазивные грибковые биомаркеры, такие как галактоманнан/1,3-β-D-глюкан, не обнаруживают возбудителей мукормикоза.
д) Лечение. Большинство форм мукормикоза м.б. агрессивными и трудно поддающимися лечению, с высокими показателями смертности, за исключением локализованного кожного заболевания, которое имеет относительно благоприятные исходы. Оптимальная терапия мукормикоза у детей требует ранней диагностики и своевременного назначения медикаментозного лечения в сочетании с обширной хирургической обработкой всех омертвевших тканей. Коррекция предрасполагающих факторов, таких как нейтропения, гипергликемия и/или ацидоз, является важным компонентом лечения.
Липидные ЛП амфотерицина В/липрсомный амфотерицин /липидный комплекс амфотерицина В являются основой противогрибковой терапии мукормикоза. Рекомендуются дозы 5-10 мг/кг в сутки, хотя эффективность от увеличения до 10 мг/кг в сутки точно не установлена. Продолжительность терапии подбирается индивидуально, в зависимости от клинического ответа и восстановления иммунитета.
Др. противогрибковые ЛС с активностью против Mucorales включают позаконазол и изавуконазол. Важно отметить, что вориконазол не активен против возбудителей мукормикоза и в некоторых исследованиях был идентифицирован как фактор, предрасполагающий к его развитию. Эта связь до конца не изучена; некоторые исследования показывают, что она м.б. маркером для пациентов из группы повышенного риска, а фактически не влиять на восприимчивость. Позаконазол активен против многих Mucorales, в качестве терапии спасения является многообещающим ЛП, хотя и не оценивался при первичной терапии мукормикоза.
Высказывались опасения по поводу его активности против Rhizopus oryzae и Мисог circinelloides, двух из наиболее распространенных возбудителей мукормикоза. Позаконазол в настоящее время не рекомендуется для первичной терапии, но м.б. использован для терапии спасения/при отказе от схемы лечения на основе амфотерицина В. Изавуконазол был недавно лицензирован для первичной терапии мукормикоза на основании исследования с одной группой пациентов, в котором он показал благоприятные результаты по сравнению с современными показателями ответа на терапию на основе амфотерицина В. Однако в настоящее время нет данных о дозировке изавуконазола у детей.
Несмотря на то что эхинокандины не обладают значительной активностью против Mucorales, в лечении экспериментального мукормикоза в модели на животных они продемонстрировали потенциальную синергию при использовании с амфотерицином В. Было показано, что каспофунгин обнаруживает β-глюкан в клеточной стенке Rhizopus, что приводит к увеличению активности нейтрофилов. Однако клинические исследования по оценке комбинированной терапии с добавлением эхинокандина/позаконазола к схеме на основе амфотерицина В показали противоречивые результаты.
В настоящее время комбинированная терапия не рекомендуется в качестве первичной терапии, но может рассматриваться как терапия спасения при рефрактерном заболевании. ГБО иногда используется в качестве дополнительной терапии. Хелатирование железа деферазироксом было опробовано в небольшом клиническом исследовании в качестве терапии спасения при рефрактерном мукормикозе, но в настоящее время не рекомендуется вследствие неблагоприятных исходов.
