а) Этиология. Кокцидиоидомикоз (лихорадка долины, лихорадка Сан-Хоакин, ревматизм пустыни, кокцидиоидная гранулема) вызывает Coccidioides spp., диморфный гриб, обитающий в почве. Coccidioides spp. растут в окружающей среде в виде спороносных (несущих артроконидии) мицелиальных форм.
В своей паразитарной форме они выглядят как уникальные эндоспорулирующие шарики в инфицированной ткани. Два признанных вида — С. immitis и С. posadasii — вызывают похожие заболевания.
б) Эпидемиология. Coccidioides spp. населяют почву в засушливых регионах. С. immitis в основном встречается в долине Сан-Хоакин в Калифорнии. С. posadasii эндемичен для южных регионов Аризоны, Юты, Невады, Нью-Мексико, западного Техаса и регионов Мексики, а также Центральной и Южной Америки.
Миграция населения в эндемичные районы и рост числа лиц с ослабленным иммунитетом привели к тому, что кокцидиоидомикоз стал серьезной проблемой для здоровья. С 2000 по 2012 гг. в Калифорнии зарегистрировано 3453 случая педиатрического кокцидиоидомикоза, что составляет 9,6% от общего числа случаев кокцидиоидомикоза.
За тот же период в педиатрической популяции Калифорнии произошли 1301 госпитализация и 11 случаев смерти, связанных с кокцидиоидомикозом. Показатели случаев заболевания и госпитализации на 100 000 населения увеличились от 0,7 до 3,9 и от 0,2 до 1,2. Эти показатели заболеваемости и госпитализации были самыми высокими у мужчин 12-17 лет и у жителей эндемичного региона Калифорнии.
Заражение происходит аэрогенно в результате вдыхания спор. Заболеваемость увеличивается в ветреные и засушливые периоды, следующие за сезонами дождей. Сейсмические события, археологические раскопки и др. виды деятельности, нарушающие целостность загрязненных участков, вызвали вспышки. Передачи от человека к человеку не происходит.
В редких случаях причиной инфекции считаются споры, которые заражают фомиты или растут под гипсом или раневой повязкой у инфицированных пациентов. Инфекция также возникла в результате трансплантации органов от инфицированных доноров и от матери плоду или новорожденному. Посетители эндемичных районов могут заразиться инфекциями, и диагностика м.б. запоздалой при обследовании в неэндемичных районах. Споры очень вирулентны, и Coccidioides spp. считают потенциальными агентами биотерроризма.
в) Патогенез. Вдыхаемые споры достигают терминальных бронхиол, где превращаются в перегородчатые сферулы, устойчивые к фагоцитозу, внутри которых развивается множество эндоспор. Освободившиеся эндоспоры трансформируются в новые шарики, в результате чего образуется острый очаг инфекции. Эндоспоры также могут распространяться лимфогенным и гематогенным путем.
Далее развивается защитная гранулематозная реакция. Восстановление и защита при повторном воздействии зависят от эффективности клеточного иммунитета. Дети с врожденными нарушениями первичного иммунодефицита подвержены повышенному риску инфицирования. Эти нарушения включают дефицит IL-12Rβ1, дефицит IFN-γR1 и мутации, связанные с усилением функции STAT1.
г) Клинические проявления. Клинический спектр заболевания (рис. 1) включает легочные и внелегочные проявления. Легочная инфекция возникает в 95% случаев и делится на первичную, осложненную и резидуальную. Примерно 60% инфекций протекают бессимптомно. Симптомы у детей часто мягче, чем у взрослых. Частота внелегочного распространения у детей приближается к таковой у взрослых.
Рисунок 1. Естественное течение кокцидиоидомикоза
1. Первичный кокцидиоидомикоз. Инкубационный период — 1-4 нед, в среднем — 10-16 сут. Ранние симптомы включают недомогание, озноб, лихорадку и ночную потливость. Дискомфорт в груди возникает у 50-70% пациентов и варьируется от легкого стеснения до сильной боли. Иногда сообщается о головной боли или боли в спине. Мимолетная генерализованная мелкая макулярная эритематозная сыпь или крапивница может наблюдаться в течение первых нескольких дней после инфицирования.
Через 3-21 сут после появления симптомов может возникать узловатая эритема (чаще у женщин), которая сопровождается многоформной эритематозной сыпью. Клиническая комбинация узловатой эритемы, лихорадки, боли в груди и артралгий (особенно в коленях и лодыжках) получила название «ревматизма пустыни» и «лихорадки долины». Осмотр ГК часто без патологии, даже при наличии рентгенологических отклонений. Возможно притупление звука при перкуссии, шум трения плевры или мелкие хрипы в легких при аускультации.
Может возникнуть значительный плевральный выпот, сопровождающийся нарушением респираторного статуса. Часто отмечается лимфаденопатия корней и средостения (рис. 2).
Рисунок 2. Рентгенограмма органов грудной клетки мужчины 19 лет с острым первичным кокцидиоидомикозом. Выраженная внутригрудная лимфаденопатия и расширение средостения
2. Осложненная легочная инфекция. Осложненные инфекции включают тяжелую и персистирующую пневмонию, прогрессирующий первичный кокцидиоидомикоз, прогрессирующее фиброзно-полостное заболевание, преходящие полости, которые развиваются в областях легочной консолидации, и эмпиему, которая возникает после разрыва полостного образования в плевральную полость.
Некоторые полости сохраняются, являются тонкостенными и периферическими и не вызывают симптомов; иногда наблюдается легкое кровохарканье и редко — серьезное кровотечение. Иногда после интенсивного воздействия возбудителей возникает ОДН: это состояние часто сопровождается летальным исходом и увеличивает уровень смертности.
3. Остаточный легочный кокцидиоидомикоз. Остаточный легочный кокцидиоидомикоз включает фиброз и персистирующие легочные узелки. Узелки наблюдаются в 5-7% случаев инфекции и иногда требуют дифференциации от ЗНО у взрослых.
4. Диссеминированная (внелегочная) инфекция. Клинически выраженная диссеминация встречается у 0,5% пациентов. Заболеваемость увеличивается у младенцев, мужчин, лиц филиппинского, африканского и латиноамериканского происхождения и людей др. азиатских национальностей. Первичные или приобретенные нарушения клеточного иммунитета (табл. 1) увеличивают риск распространения инфекции. Симптомы возникают в течение 6 мес после первичной инфекции.
Длительная лихорадка, интоксикация, поражения кожи, подкожные или костные холодовые абсцессы и поражения гортани могут предвещать начало болезни. Поражения кожи, специфичные для организма, расположены преимущественно в носогубной области и первоначально проявляются в виде папул, которые трансформируются в пустулы, бляшки, абсцессы и веррукозные разрастания. Биопсия этих поражений выявляет сферулы.
Базилярный менингит — наиболее частое проявление инфекции. Он может сопровождаться вентрикулитом, эпендимитом, церебральным васкулитом, абсцессом и сирингомиелией. Часто присутствуют головная боль, рвота, менингизм и дисфункция ЧМН. Нелеченный менингит почти всегда приводит к летальному исходу. Костные инфекции составляют 20-50% внелегочных проявлений, часто бывают мультифокальными и могут поражать соседние структуры. Милиарная диссеминация и перитонит могут имитировать туберкулез.
д) Диагностика. Неспецифические тесты характеризуются ограниченной информативностью. ОАК может выявить повышенное количество эозинофилов, а выраженная эозинофилия может сопутствовать диссеминации.
1. Культуральное исследование, гистопатологические данные и обнаружение антигенов. При кокцидиоидозе в биосубстратах из ДП при культуральном исследовании возбудитель выделяется у 8,3% больных, а из др. локусов — у 3,2% обследованных. Coccidioides выделяют из клинических образцов как спороносную форму плесени, поэтому при подозрении на диагноз следует проинформировать лабораторию и принять особые меры предосторожности. Выявление эндоспорулирующих шарообразных скоплений в гистологических биосубстратах также считается диагностически значимым.
Количественный ИФА (MiraVista Diagnostics), который определяет кокцидиоидный галактоманнан в моче, сыворотке, плазме, СМЖ или бронхоальвеолярном лаваже, характеризуется оптимальной специфичностью и дает «+» результат у 70% пациентов с тяжелыми инфекциями. Метод ИФА за счет перекрестной реакции может выявлять др. эндемичные микозы, но интерпретация проста: географическое совпадение с районами, эндемичными для др. микозов, незначительно. Разработан также анализ ПЦР в режиме реального времени для прямого обнаружения гриба в биосубстратах тканей, который проходит валидизацию, но не доступен повсеместно.
Пациентам с подозрением на диссеминацию инфекции следует проводить исследование СМЖ. Результаты при кокцидиоидозном менингите аналогичны таковым при туберкулезном менингите. М.б. эозинофильный плеоцитоз. При окраске биосубстрата гриб не выявляется и посев обычно «-». Использование биосубстрата у взрослых в объеме 10 мл повышает частоту выделения возбудителя.
2. Серологические исследования. Серологические тесты предоставляют ценную диагностическую информацию, но м.б. л/о на ранних этапах лечения самостоятельно купирующихся инфекций и у пациентов с ослабленным иммунитетом. Используются 3 основных метода: ИФА, РСК и иммунодиффузия. Тесты ИФА и РСК лучше всего проводить в референсных лабораториях.
IgM-специфические АТл становятся диагностически значимыми у 50% инфицированных пациентов через 1 нед после начала заболевания и у 90% инфицированных пациентов через 3 нед. ИФА чувствителен и может выявлять АТл IgM и IgG; он менее специфичен, чем др. методы, и может потребоваться подтверждение с помощью иммунодиффузии или РСК. АТл IgG, определяемые с помощью РСК, появляются между 2-й и 3-й неделями, но это может занять несколько месяцев. Последующее тестирование необходимо, если тесты «-», а симптомы заболевания сохраняются. При титрах АТл в РСК 1:2 или 1:4 «+» иммунодиффузионный тест может подтвердить диагноз.
IgG-специфические АТл могут сохраняться в течение нескольких месяцев, причем титры повышаются пропорционально тяжести заболевания. Титры в РСК >1:16 указывают на диссеминацию возбудителя. Прямое сравнение результатов тестов на АТл в РСК (IgG), выявляемых разными методами, следует интерпретировать с осторожностью. Титры АТл IgG, используемые для мониторинга активности заболевания, следует анализировать одновременно с образцами сыворотки, взятыми на ранней стадии заболевания, с использованием той же методики.
АТл к С. Immitis выявляют в СМЖ у 95% пациентов с менингитом и используют для диагностики поражения ЦНС. В редких случаях «переливания» у пациентов без менингита, но с высокими титрами IgG в сыворотке, АТл могут присутствовать и в СМЖ. Выделение Coccidioides из посевов СМЖ пациентов с менингитом встречается редко, но посев больших объемов может увеличить чувствительность метода.
3. Процедуры визуализации. Во время первичной инфекции РОГК м.б. в норме или демонстрировать консолидацию, единичные или множественные ограниченные поражения либо снижение плотности легочной ткани. Часто наблюдается в/грудная и субкаринальная лимфаденопатия (см. рис. 2). Полости имеют тонкие стенки (рис. 3). Плевральные выпоты различаются по размеру. Наличие милиарных или ретикулонодулярных поражений считается прогностически неблагоприятным. Изолированные или множественные костные поражения литические и часто поражают губчатую кость. Такие поражения могут затронуть соседние мягкотканные структуры, а поражения позвонков — спинной мозг.
Рисунок 3. (А) На рентгенограмме органов грудной клетки определяется хроническое полостное образование в правом легком женщины с кокцидиоидомикозом. (В) Компьютерная томография выявляет ту же полость в правом легком
е) Лечение. На основе нескольких клинических испытаний, проведенных среди взрослых пациентов, и мнений экспертов по лечению кокцидиоидомикоза разработаны согласованные рекомендации по лечению (табл. 2). При разработке плана терапии следует учитывать консультации со специалистами по лечению эндемичных заболеваний.
За больными следует наблюдать: может произойти поздний рецидив, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом или тяжелыми проявлениями. Лечение рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным пациентам с активным кокцидиоидным микозом и уровнем CD4 <250 кл./мкл. После успешного лечения прием противогрибковых ЛП можно прекратить, если количество CD4 >250 кл./мкл. Лечение следует продолжить при количестве CD4 <250 кл./мкл. ЛП назначают на неопределенный срок всем ВИЧ-инфицированным пациентам с кокцидиоидным менингитом.
ЛС первой линии включают ЛП для приема внутрь и в/в-введения: флуконазол 12 мг/кг в сутки и итраконазол 10 мг/кг в сутки. Следует контролировать уровень итраконазола в сыворотке крови.
Амфотерицин В предпочтителен для начального лечения тяжелых инфекций. Дезоксихолат амфотерицина В стоит дешевле, чем липидные ЛП, и его хорошо переносят дети. После достижения суточной дозы дезоксихолата амфотерицина В 1-1,5 мг/кг в сутки частоту приема можно уменьшить до 3 р/нед. Рекомендуемая общая доза составляет 15-45 мг/кг и определяется динамикой клинической картины.
Липидные формы амфотерицина В рекомендуются пациентам с нарушением функции почек, пациентам, получающим др. нефротоксические ЛП, или при плохой переносимости дезоксихолата амфотерицина В. Некоторые эксперты назначают липосомальный амфотерицин В для лечения инфекций ЦНС, потому что он достигает более высоких уровней в паренхиме мозга. ЛП амфотерицина В не проникают через ГЭБ в терапевтической концентрации для эффективного лечения Coccidioides spp., но могут маскировать признаки менингита. Инфекцию во время беременности следует лечить амфотерицином В, потому что азолы считаются потенциально тератогенными ЛП.
Вориконазол и позаконазол успешно применялись в качестве терапии спасения при инфекциях, не чувствительных к стандартным ЛП.
1. Первичная легочная инфекция. У 95% пациентов первичный легочный кокцидиоидомикоз разрешается без факторов риска генерализации; противогрибковая терапия не уменьшает частоту диссеминации или легочных остаточных явлений. Если принято решение отложить противогрибковую терапию, рекомендуются посещения врача с интервалом 1-3 мес в течение 2 лет и по мере необходимости. Больные со значительными или продолжительными симптомами с большей вероятностью получат пользу от противогрибковых ЛС, но нет установленных критериев, по которым принимают решение о назначении терапии.
В табл. 2 приведены наиболее часто используемые показатели у взрослых. В ходе исследования терапии взрослых с первичными респираторными инфекциями изучались результаты назначенной противогрибковой терапии на основе степени тяжести и сравнивались с группой нелеченных с менее тяжелыми симптомами: осложнения возникли только у пациентов в группе лечения и только у лиц, прекративших прием ЛП. При назначении терапии рекомендуется курс лечения 3-6 мес: флуконазол (12 мг/кг в сутки) или итраконазол (10 мг/кг в сутки).
2. Диффузная пневмония. Диффузные ретикулонодулярные образования или милиарные инфильтраты, иногда сопровождающиеся тяжелым течением заболевания, могут возникать в виде диссеминации или после контакта с большим количеством грибка. В этом случае амфотерицин В рекомендуется для начального лечения, дальнейшая терапия проводится высокими дозами флуконазола (см. табл. 2).
3. Диссеминированная (внелогочная) инфекция. При неменингеальной инфекции (см. табл. 2) прием флуконазола и итраконазола внутрь эффективен для лечения диссеминированного необширного кокцидиоидомикоза с медленным прогрессированием и без поражения ЦНС. Некоторые эксперты рекомендуют взрослым более высокие дозы, чем те, которые использовались в клинических испытаниях. Анализ подгрупп показал тенденцию к улучшенному ответу на инфекции костей, которые лечили итраконазолом.
Дезоксихолат амфотерицина В используется в качестве альтернативы, особенно при быстром ухудшении состояния и локализации поражений в критических местах. Вориконазол успешно используется в качестве терапии спасения. Оптимальная продолжительность терапии азолами четко не определена. Поздние рецидивы возможны после длительного лечения и благоприятного клинического течения.
4. Менингит. При кокцидиоидном менингите предпочтение отдается пероральному или в/в введению флуконазола. Взрослым рекомендуется доза 400-1200 мг/сут, детям —12 мг/кг в сутки. Некоторые эксперты используют интратекальное, в/желудочковое или интрацистерное введение амфотерицина В в дополнение к азолу, полагая, что это повлияет на клинический ответ. Пациенты, которые реагируют на азол, должны продолжать лечение на неопределенный срок. Гидроцефалия — обычное явление, которое не указывает на неэффективность лечения. При неэффективности лечения азолами показана интратекальная терапия дезоксихолатом амфотерицина В с добавлением азола или без него.
Может возникнуть церебральный васкулит, который увеличивает риск ишемии ГМ, инфаркта или кровоизлияния. Эффективность ГКС в высоких дозах не определена. Использование вориконазола в качестве терапии спасения признано эффективным.
5. Хирургическое лечение. Если полость расположена периферически или наблюдается рецидивирующее кровотечение либо утолщение плевры, может потребоваться иссечение. Редко бронхоплевральный свищ или рецидивирующая кавитация возникают как хирургическое осложнение, иногда может произойти генерализация. Целесообразно рассмотреть возможность периоперационной в/в-терапии амфотерицином В. Иногда требуется дренирование холодных абсцессов, синовэктомия и выскабливание или иссечение костных образований. Местное и системное введение амфотерицина В можно использовать для лечения кокцидиоидного заболевания суставов.
ж) Профилактика. Профилактика основана на обучении населения методам снижения воздействия возбудителя. Врачи, практикующие в неэндемичных регионах, должны тщательно составлять план поездок при оценке пациентов с симптомами, характерными для кокцидиоидомикоза.
