Малярия — острое заболевание, характеризующееся приступами лихорадки, озноба, потоотделения, утомляемости, анемии и спленомегалии. Она сыграла важную роль в истории человечества, причинив вред большему количеству людей, чем любое др. инфекционное заболевание. Несмотря на значительный прогресс в борьбе с малярией в эндемичных районах (снижение заболеваемости малярией на 37% и снижение смертности от малярии на 60%), эта инфекция остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире.
В 2015 г. зарегистрировано 214 млн случаев заболевания и 438 000 летальных исходов, связанных с малярией.
Смертность от малярии в районах с высоким риском передачи заболевания распространена среди детей <5 лет, но в районах с низким риском передачи инфекции большой процент смертей может происходить среди детей старшего возраста и взрослых. Хотя малярия не считается эндемичным заболеванием в США, ежегодно регистрируется 1500-2000 завозных случаев.
Врачи, практикующие в неэндемичных регионах, должны рассмотреть возможность диагностики малярии у любого ребенка с лихорадкой, который вернулся из эндемичного по малярии района в течение предыдущего года, потому что промедление с диагностикой и лечением может привести к тяжелой болезни или смерти.
а) Этиология. Малярия вызвана в/клеточными простейшими Plasmodium, которые передаются человеку самками комаров Anopheles. До 2004 г. считалось, что только 4 вида Plasmodium вызывают малярию у людей: Р. falciparum, Р. malariae, Р. ovale и Р. vivax. В 2004 г. было доказано, что Р. knowlesi (вид малярии приматов) вызывает малярию у человека, а случаи инфицирования Р. knowlesi были зарегистрированы в Малайзии, Индонезии, Сингапуре и на Филиппинах.
Малярия может передаваться при переливании крови и использовании зараженных игл, а также трансплацентарно от беременной женщины к плоду. Риск передачи через кровь низкий в США, но может Т при переливании цельной крови, эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, а также при трансплантации органов.
б) Эпидемиология. Малярия — серьезная мировая проблема, встречающаяся в 95 странах, которые составляют половину населения мира (рис. 1). Основные районы передачи — Африка, Азия и Южная Америка. Р. falciparum и Р. malariae встречаются в большинстве малярийных районов. Р. falciparum — преобладающий вид в Африке, Гаити и Новой Гвинее. Р. vivax преобладает в Бангладеш, Центральной Америке, Индии, Пакистане и Шри-Ланке, Р. vivax и Р. falciparum — в Юго-Восточной Азии, Южной Америке и Океании.
Рисунок 1. Глобальное пространственное распределение малярии (сравнение данных 2000 и 2016 гг.).
Р. ovale — наименее распространенный вид, передается главным образом в Африке. Передача малярии ликвидирована в большей части Северной Америки (включая США), Европе и большей части Карибского бассейна, а также в Австралии, Чили, Израиле, Японии, Ливане и Тайване.
Большинство случаев малярии в США возникает среди ранее инфицированных мигрантов из эндемичных районов и среди граждан США, которые едут в эндемичные районы без соответствующей ХПр. Наиболее распространенными регионами заражения (1700 случаев малярии, о которых было сообщено в CDC) среди граждан США в 2013 г., были Африка (82%), Азия (11%), Карибский бассейн и Центральная или Южная Америка (7%). Хотя только 17% случаев малярии зарегистрированы у детей (<18 лет), у детей <5 лет вероятность развития тяжелой малярии выше (37%), чем у лиц >5 лет (15%).
Все 10 смертей от малярии были вызваны Р. falciparum. О редких случаях явной местной передачи малярии сообщалось с 1950-х гг. Эти случаи м.б. результатом передачи от нелеченных и часто бессимптомных инфицированных лиц из эндемичных по малярии стран, которые путешествуют в США и заражают местных комаров, или от инфицированных комаров из эндемичных по малярии районов, которые доставляются в США на самолетах.
в) Патогенез. Виды Plasmodium существуют в различных формах и имеют сложный жизненный цикл, который позволяет им выживать в различных клеточных средах при заболеваниях: человек-хозяин (бесполая фаза) и комар (половая фаза) (рис. 2). Заметная амплификация плазмодия, от ~102 до 1014 микроорганизмов, происходит во время двухэтапного процесса у людей, с первой фазой в клетках печени (экзоэритроцитарная фаза) и второй фазой в эритроцитах (эритроцитарная фаза). Экзоэритроцитарная фаза начинается с инокуляции спорозоитов в кровоток самкой комара Anopheles.
Рисунок 2. Жизненный цикл Plasmodium spp.
В течение нескольких минут спорозоиты попадают в гепатоциты печени, развиваются и размножаются бесполым путем так же, как шизонты. Через 1-2 нед гепатоциты разрушаются и выделяют в кровоток тысячи мерозоитов. Тканевые шизонты Р. falciparum, Р. malariae и Р. knowlesi покидают гепатоциты однократно и не персистируют в печени. Существует два типа тканевых шизонтов для Р. ovale и Р. vivax. Первичный тип выходит из гепатоцитов через 6-9 сут, а вторичный тип остается бездействующим в клетке печени в течение недель, месяцев или до 5 лет, прежде чем высвободить мерозоиты и вызвать рецидив инфекции.
Эритроцитарная фаза бесполого развития Plasmodium начинается, когда мерозоиты из печени проникают в эритроциты. Попав внутрь эритроцита, паразит превращается в кольцевую форму, которая затем увеличивается и становится трофозоитом. Две последние формы м.б. идентифицированы с помощью окрашивания по Гимзе в мазке крови — основного метода подтверждения диагноза малярии (рис. 3). Трофозоит размножается бесполым путем, образуя ряд небольших эритроцитарных мерозоитов. Они попадают в кровоток при разрыве мембраны эритроцитов, что приводит к развитию лихорадки.
Рисунок 3. Окрашенные по Гимзе толстые (А) и тонкие (В-H) мазки, используемые для диагностики малярии и определения видов паразитов Plasmodium. (А) Множественные трофозоиты Plasmodium falciparum с перстнями, которые визуализируются вне эритроцитов. (В) Множественно инфицированный эритроцит, содержащий трофозоиты Р. falciparum с формой, подобной кольцу-печатке, расположенной напротив внутренней поверхности мембраны эритроцита. (C) Гаметоцит в форме банана, уникальный для Р. falciparum. (D) Амебоидный трофозоит, характерный для Plasmodium vivax. Эритроциты, инфицированные Р. vivax и Plasmodium ovale, содержат точки Шуффнера, и у них наблюдается тенденция к увеличению по сравнению с неинфектедеритроцитами. (E) Р. vivaxschizont. Зрелые паразиты Р. falciparum редко встречаются в мазках крови, поскольку они секвестрируют в системном микрососудистом русле. (F) Сферический гаметоцит Р. vivax. (G) Трофозоит Р. ovale. Обратить внимание на точки Шуффнера и яйцевидную форму инфицированного эритроцита. (H) Характерный ленточный трофозоит Plasmodium malariae, содержащий в/клеточный пигмент гемозоин.
Со временем некоторые мерозоиты развиваются в мужские и женские гаметоциты, которые завершают жизненный цикл плазмодиев, когда они попадают в организм самки анофелинового комара во время поглощения крови. Мужские и женские гаметоциты сливаются, образуя зиготу в полости желудка комара. После ряда дальнейших превращений спорозоиты попадают в слюнную железу комара и прививаются новому хозяину при следующем поглощении крови.
Физиология и патогенез малярии различаются в зависимости от вида. Инфекция всеми видами плазмодия приводит к лихорадке, вызванной иммунным ответом хозяина, когда эритроциты разрываются и выделяют мерозоиты в кровоток, и к анемии, вызванной гемолизом и подавлением активности костного мозга. Тяжелая форма малярии чаще встречается при Р. falciparum из-за нескольких процессов, включая высокую паразитемию, которая может приводить к чрезмерной выработке провоспалительных цитокинов; цитоадгезию эритроцитов, инфицированных Р. falciparum, к эндотелию сосудов; поликлональную активацию, приводящую к гипергаммаглобулинемии и образованию иммунных комплексов.
Цитоадгезия инфицированных эритроцитов к эндотелию сосудов может привести к нарушению кровотока и повреждению капилляров, что влечет за собой утечку крови, белка, жидкости и тканей из сосудов. Анаэробный метаболизм паразитов также может вызвать гипогликемию и метаболический ацидоз. Кумулятивные эффекты этих патологических процессов могут привести к церебральной, сердечной, легочной, почечной и печеночной недостаточности.
Иммунитет после инфекции, вызванной Plasmodium spp., считается неполным. Он предотвращает тяжелое заболевание, но все же допускает заражение в будущем. Иногда паразиты циркулируют в небольших количествах в течение длительного времени, но не могут быстро размножаться и вызывать тяжелые заболевания. Повторные эпизоды инфекции возникают из-за того, что паразит разрабатывает ряд иммунно-уклоняющихся стратегий; в/клеточная репликация, цитоадгезия сосудов, которая предотвращает циркуляцию инфицированных эритроцитов через селезенку, быстрая АГн-изменчивость и изменение иммунной системы хозяина, приводящее к частичному подавлению иммунитета.
Реакция человека-хозяина на инфекцию Plasmodium включает естественные иммунные механизмы, которые предотвращают инфицирование др. Plasmodium spp. (напр., малярией птиц или грызунов), а также некоторые изменения в физиологии эритроцитов, предотвращающие или модифицирующие малярийную инфекцию. Эритроциты, содержащие Hb S (серповидные эритроциты), противостоят росту малярийных паразитов. Эритроциты, лишенные АГн группы крови Даффи, относительно устойчивы к Р. vivax, а эритроциты, содержащие Hb F (фетальный Hb), и овалоциты устойчивы к Р. falciparum.
В гиперэндемичных регионах новорожденные редко заболевают малярией, отчасти из-за пассивной передачи материнских АТл и высокого уровня Hb Е У детей от 3 мес до 2-5 лет наблюдается слабый специфический иммунитет к видам малярии. Они ежегодно страдают от приступов изнурительных и потенциально смертельных заболеваний. Впоследствии приобретается иммунитет, и тяжелые случаи малярии становятся менее распространенными. Тяжелое заболевание может возникнуть во время беременности (особенно первой) или после длительного проживания за пределами эндемичного региона.
Ответы Т-клеток и АТл важны для развития биологического и клинического иммунитета к Plasmodium spp.
г) Клинические проявления. У детей и взрослых заболевание протекает бессимптомно в начальной фазе инфекции — инкубационном периоде. Инкубационный период для Р. falciparum — 9-14 сут, Р. vivax — 12-17 сут, Р. ovale — 16-18 сут, Р. malariae — 18-40 сут. Инкубационный период для Р. vivax может составлять 6-12 мес: он удлиняется у пациентов с частичным иммунитетом или неполной ХПр. У некоторых пациентов до обнаружения паразитов в крови отмечается продромальный период продолжительностью 2-3 дня. Продромальные симптомы включают головную боль, утомляемость, анорексию, миалгию, небольшое повышение ТТ и боль в груди, животе и суставах.
У детей с малярией часто отсутствуют типичные пароксизмы, наблюдаемые у взрослых (высокая ТТ, озноб, а затем потоотделение). У детей м.б. неспецифичные симптомы: лихорадка [слабая, но часто >40 °C (104 °F)], головная боль, сонливость, анорексия, тошнота, рвота и диарея.
Разрыв шизонтов, который происходит каждые 48 ч при Р. vivax и Р. ovale и каждые 72 ч при Р. malariae, может приводить к классической картине лихорадки через день (Р. vivax и Р. ovale) или каждые 3 дня (Р. malariae). Периодичность менее очевидна для Р. falciparum и смешанных инфекций. Классический цикл лихорадки может не проявляться на ранней стадии заражения, когда выводки паразитов еще не синхронизированы.
У пациентов с первичной инфекцией (напр., путешественников из неэндемичных регионов) также могут развиваться нерегулярные симптоматические эпизоды в течение 2-3 сут до начала регулярных пароксизмов. Именно поэтому у большинства путешественников с малярией отсутствует классический феномен малярийной лихорадки. Отличительные физические признаки могут включать спленомегалию, гепатомегалию и бледность как следствие анемии. Типичные лабораторные изменения — анемия, тромбоцитопения и нормальное или низкое количество лейкоцитов. СОЭ часто повышена.
Р. falciparum — самая тяжелая форма малярии, связанная с высокой паразитемией и рядом осложнений (рис. 4). Наиболее частое осложнение — тяжелая анемия, которая также возникает при др. видах малярии. Серьезные осложнения, уникальные для Р. falciparum, включают церебральную малярию, РДС из-за метаболического ацидоза, ОПН, гипотензию и кровоточащие диатезы (табл. 1) (см. Осложнения малярии, вызванной Plasmodium falciparum).
Рисунок 4. Проявления тяжелой формы малярии Р. falciparum по возрасту (А) и смертности у детей, связанные с поражением центральной нервной системы, ацидозом и уремией (В). Данные получены на основе исследования 3228 африканских детей с тяжелой формой малярии, вызванной Р. falciparum. Уремия здесь определяется при концентрации мочевины в крови >7,14 ммоль/л. Площадь поверхности соответствуют относительному преобладанию различных признаков тяжести, которые часто сосуществуют. В процентах обозначена наблюдаемая смертность, связанная с присутствующими признаками.
У человека с иммунодефицитом диагноз малярии, вызванной Р. falciparum, требует НМП. Если своевременно не назначить соответствующую терапию, могут развиться серьезные осложнения и летальный исход. В отличие от малярии, вызываемой Р. ovale, Р. vivax и Р. malariae, которая приводит к паразитемиям в <2% случаев, малярия, вызываемая Р. falciparum, в 60% случаев вызывает паразетемию. Различия в паразитемии отражают то, что Р. falciparum инфицирует незрелые и зрелые эритроциты, Р. ovale u Р. vivax в первую очередь инфицируют незрелые эритроциты, а Р. malariae — только зрелые эритроциты.
Как и Р. falciparum, Р. knowlesi имеет 24-часовой цикл репликации и также может приводить к развитию очень высокой паразитемии.
Малярия, вызванная Р. vivax, долгое время считалась менее тяжелой, чем малярия, вызванная Р. falciparum, но недавние сообщения предполагают, что в некоторых регионах она также часто становится причиной тяжелых заболеваний и смерти. Летальный исход при инфекции Р. vivax вызван тяжелой анемией и иногда разрывом селезенки. Малярия, вызванная Р. ovale, — наименее распространенный вид малярии. Она похожа на малярию, вызванную Р. vivax, и встречается в сочетании с малярией, вызванной Р. falciparum. Р. malariae — самая легкая из всех малярий, характеризуется хроническим течением.
Нефротический синдром — редкое осложнение инфекции Р. malariae, которое не наблюдается ни у одного др. вида малярии человека. Нефротический синдром, связанный с инфекцией Р. malariae, плохо поддается терапии ГКС. Недиагностированная инфекция Р. malariae может присутствовать в организме в течение многих лет и иногда активируется под действием иммуносупрессии или физиол. стресса (напр., спленэктомия или лечение ГКС). Малярия, вызванная Р. knowlesi, чаще протекает без осложнений, но при высокой паразитемии может привести к тяжелой форме заболевания и летальному исходу.
Обострение после первичной атаки может произойти из-за выживания форм эритроцитов в кровотоке. Долгосрочный рецидив вызван высвобождением мерозоитов из экзоэритроцитарного источника в печени, что происходит с Р. vivax и Р. ovale, или персистированием внутри эритроцитов, что происходит с Р. malariae и редко с Р. falciparum. Наличие в анамнезе типичных симптомов >4 нед после возвращения из эндемичной зоны с большей вероятностью вызвано инфекцией Р. vivax, Р. ovale или Р. malariae, чем инфекцией Р. falciparum.
В исследовании малярии в США (2013 г.), проведенном CDC, среди лиц, у которых был идентифицирован вид малярии, 61% случаев были вызваны Р. falciparum, 14% — Р. vivax, 2% — Р. malariae, 4% — Р. ovale и 2% — смешанной инфекцией. Также 94% инфекций Р. falciparum были диагностированы в течение 30 сут с момента прибытия в США, а 99% — в течение 90 сут после прибытия. Напротив, 54% случаев Р. vivax идентифицировали через >30 сут после прибытия в США.
Врожденная малярия передается от матери в/утробно или перинатально, но редко регистрируется в США. Врожденная малярия возникает у детей, рожденных от матери с инфекцией Р. vivax или Р. malariae, хотя заболевание можно наблюдать при любом виде малярии человека. Первые проявления врожденной малярии возникают в возрасте 10-30 сут (диапазон от 14 ч до нескольких месяцев). Признаки и симптомы включают жар, беспокойство, сонливость, бледность, желтуху, сниженный аппетит, рвоту, диарею, цианоз и гепатоспленомегалию.
Малярия во время беременности — серьезная проблема в эндемичных по заболеванию странах. Инфекция может протекать тяжело и приводит к неблагоприятными исходам для плода или новорожденного, включая ЗВУР и низкую МТР, даже при отсутствии передачи инфекции от матери ребенку.
д) Диагностика. Любого ребенка, страдающего лихорадкой или необъяснимым системным заболеванием, который путешествовал или проживал в эндемичных по малярии районах в течение предыдущего года, нужно обследовать на малярию. Следует исключать малярию вне зависимости от использования ХПр. Диагностические критерии, позволяющие предположить диагноз малярии, вызванной Р. falciparum, — симптомы, возникающие через <1 мес после возвращения из эндемичной зоны, >2% паразитемии, кольцевые формы с двойными хроматиновыми точками и эритроциты, инфицированные >1 паразитом.
Диагноз малярии устанавливается путем идентификации микроорганизмов в мазках периферической крови, окрашенных по Гимзе (см. рис. 3), или с помощью быстрого иммунохроматографического анализа (экспресс-диагностический тест). Окраска по Гимзе превосходит окраску Райта или окраску Лейшмана. Следует исследовать как толстые, так и тонкие мазки (или капли) крови. Концентрация эритроцитов в толстой капле в 20-40 раз больше, чем в тонкой, и используется для быстрого сканирования большого количества эритроцитов.
Тонкий мазок позволяет точно идентифицировать вид малярии и определить процент инфицированных эритроцитов, он также полезен для отслеживания реакции на терапию. Идентификацию вида должен проводить опытный микроскопист, который будет сверять образцы с цветными пластинами различных видов Plasmodium (см. рис. 3).
Морфологически невозможно отличить Р. knowlesi от Р. malariae, поэтому требуется проведение ПЦР в справочной лаборатории или CDC. Хотя Р. falciparum будет идентифицирован по крови сразу после лихорадочного пароксизма, у большинства детей с малярией мазок крови будет «+» независимо от времени его получения. Большинство руководств рекомендуют получить 3 «-» мазка крови, чтобы исключить малярию у детей с серьезным подозрением на это заболевание, поскольку низкая паразитемия может остаться незамеченной на ранней стадии заболевания.
Пока мало данных о пользе повторных мазков крови для выявления малярии, и в большинстве отчетов о случаях заболевания и серий документируется «+» исходный мазок.
Тест BinaxNOW Malaria одобрен FDA для быстрой диагностики малярии. Этот иммунохроматографический тест на белок Р. falciparum, богатый гистидином (HRP2) и альдолазой, одобрен для выявления Р. falciparum и Р. vivax. Альдолаза присутствует во всех 5 возбудителях малярии, поражающих людей. Поэтому «+» результат для Р. vivax м.б. вызван инфекцией Р. ovale или Р. malariae. ЧС к Р. falciparum (94-99/94-99%) и Р. vivax (87-93/99%) — хорошие, но ЧС для Р. ovale и Р. malariae ниже.
Чувствительность к Р. falciparum снижается при более низких уровнях паразитемии, поэтому микроскопическое исследование по-прежнему рекомендуется в тех областях, где доступна экспертная микроскопия.
Тест прост в исполнении и м.б. проведен в полевых условиях или в лаборатории за 10 мин. ПЦР более чувствительна, чем микроскопия, но технически более сложна. ПЦР доступна в некоторых справочных лабораториях и м.б. полезна для подтверждения и диагностики нескольких видов малярии, но задержка во времени с получением результатов обычно не позволяет использовать ПЦР для диагностики острой малярии.
ПЦР может выявить бессимптомную паразитемию у детей с паразитемией очень низкого уровня (напр., у детей, усыновленных из эндемичных по малярии районов) с большей чувствительностью, чем микроскопия, и м.б. предпочтительным методом (таким детям не требуется НМП).
Пациентам с симптомами малярии в острый период проводят комплексное УЗИ ОБП для уточнения размеров увеличения печени, селезенки, почек и оценки их структуры. При аускультативных изменениях в сердце и для уточнения нарушения функции проведения и трофики ткани проводят ЭКГ и ЭхоКГ. При очаговой неврологической симптоматике, судорогах, признаках в/черепной гипертензии назначают НСГ и ЭЭГ*.
ж) Лечение. Врачи, ухаживающие за пациентами с малярией или путешествующие в эндемичные районы, должны обладать новейшей информацией о малярии, поскольку устойчивость к противомалярийным ЛП осложняет терапию и профилактику инфекции. Лучший источник такой информации — веб-сайт CDC по борьбе с малярией, где представлены актуальные рекомендации по лечению малярии и алгоритм подхода к диагностике (рис. 5).
Рисунок 5. Алгоритм диагностики и лечения малярии в США.
Если врач испытывает сложности в назначении терапии пациенту, можно использовать горячую линию CDC по борьбе с малярией. Этот ресурс доступен врачам круглосуточно (844-856-4713, с 9:00 до 17:00 по восточному времени с понедельника по пятницу и 770-488-7100 в любое др. время и в праздничные дни; просьба поговорить с экспертом отделения CDC по малярии).
Лихорадку без очевидной причины у любого пациента, который покинул эндемичную по Р. falciparum область в течение 30 сут и не имеет специфического иммунитета, следует рассматривать как показание к НМП. Толстые и тонкие мазки крови следует брать немедленно, а всех детей с симптомами тяжелого заболевания госпитализировать. В случае «-» результата мазки крови следует повторять Q12H, пока 3 мазка не будут «-». Если пациент тяжело болен, следует немедленно начать противомалярийную терапию.
Амбулаторное лечение не назначается детям без иммунитета. Его можно рассматривать в отношении детей с иммунитетом или неполным иммунитетом, у которых наблюдается низкая паразитемия (<1%), отсутствие признаков осложнений, определенных ВОЗ, отсутствие рвоты и интоксикации; которые могут связаться с врачом или ОНМП в любое время и за которыми в течение 24 ч обеспечено наблюдение.
1. Малярия Plasmodium falciparum. Малярийные регионы, считающиеся чувствительными к хлорохину, включают Центральную Америку к западу от Панамского канала, Гаити, Доминиканскую Республику и большую часть Ближнего Востока, за исключением Ирана, Омана, Саудовской Аравии и Йемена. Рекомендуется посетить веб-сайт CDC для получения обновленной информации о восприимчивости к хлорохину в районе и текущих вариантах лечения. Людей, путешествующих из районов с чувствительным к хлорохину Р. falciparum, можно лечить хлорохином при отсутствии у них тяжелой малярии.
При лечении малярии, приобретенной в районах Р. falciparum с устойчивостью к хлорохину, или в случаях, когда есть сомнения относительно чувствительности к хлорохину, после консультации с CDC следует использовать др. ЛП. Испытания в Азии и Африке доказали, что лечение тяжелой малярии артесунатом приводит к снижению смертности по сравнению с лечением хинином. Однако артесунат все еще не одобрен FDA для лечения малярии и не доступен по специальным показаниям CDC. Поэтому хинидина глюконат для в/в-введения остается терапией первой линии при тяжелой малярии в США (табл. 2).
Не следует использовать монотерапию ЛП артесуната из-за развития резистентности и неэффективности лечения. В эндемичных странах производные артесуната в сочетании с др. противомалярийными ЛС стали лечением выбора (табл. 3 и табл. 4). Детей с тяжелой формой малярии следует помещать в ОРИТ для мониторинга осложнений, уровня хинидина в плазме и побочных эффектов во время приема хинидина.
Во время приема хинидина следует постоянно проводить мониторинг АД для выявления гипотензии и кардиологический мониторинг для обнаружения расширения комплекса QRS или удлинения интервала Q-Tc. Следует периодически проводить мониторинг уровня глюкозы в крови на предмет гипогликемии. Побочные эффекты со стороны сердца могут потребовать временного прекращения приема ЛП или замедления в/в-инфузии.
Парентеральную терапию следует продолжать до тех пор, пока паразитемия достигнет <1%, что происходит в течение 48 ч. Далее пациент сможет принимать ЛП внутрь. Глюконат хинидина (США) или сульфат хинина (др. страны) назначают в течение 3 дней при малярии, приобретенной в Африке или Южной Америке, и в течение 7 дней при малярии, приобретенной в Юго-Восточной Азии. Затем для завершения терапевтического курса назначают доксициклин, тетрациклин или клиндамицин внутрь (табл. 2 и табл. 4).
Данные, подтверждающие использование хинидина с последующим приемом комбинации атоваквон/прогуанил или (артеметер + дюмефантрин), отсутствуют. Но сложность соблюдения режима приема хинина внутрь побудила многих клиницистов завершать пероральную терапию после в/в-введения хинина полным курсом комбинации атоваквон/прогуанил или (артеметер + дюмефантрин).
Артесунат или артеметер для в/в-введения можно заменить хинином для лечения тяжелой формы малярии у детей и взрослых (см. табл. 2). Артесунат доступен по специальному запросу CDC (770-488-7788) для лечения тяжелой формы малярии, но требует конкретных показаний: побочная реакция на хинидин, противопоказания к хинидину или отсутствие хинидина.
Эмпирическую терапию не следует откладывать в ожидании введения артесуната. Дети, получающие артесунат, могут продолжить пероральную терапию комбинацией (артеметер + люмефантрин). Пероральное и ректальное введение этих противомалярийных ЛП на основе артемизинина эффективно при лечении малярии, но они не применяются и не одобрены в США.
Пациенты из районов с устойчивым к хлорохину Р. falciparum с легкой инфекцией, паразитемией <1%, отсутствием признаков осложнений и рвоты могут принимать внутрь (атоваквон + прогуанил) либо (артеметер + люмефантрин) или хинин плюс доксициклин, тетрациклин или клиндамицин (см. табл. 2).
Как показано на рис. 5, всех детей с клинической (симптоматической) малярией следует госпитализировать для оценки прогрессирования заболевания, даже если они начали пероральную терапию. Детей с неполным иммунитетом можно лечить амбулаторно, но данные о безопасности этого подхода ограничены. (Артеметер + дюмефантрин) одобрен FDA для лечения неосложненной малярии и считается ЛП выбора: он эффективен и хорошо переносится.
Оптимальная для детей дозировка известна, но детские диспергируемые таблетки, используемые в некоторых др. странах, еще не доступны в США. (Артеметер + люмефантрин) не следует назначать детям с известным удлинением интервала Q-T. Пациенты, заразившиеся Р. falciparum в Таиланде, Мьянме или Камбодже, должны получать (артеметер + люмефантрин) или (атовакврн + прогуанил), а не хинин. Мефлохин противопоказан к применению у пациентов с известной гиперчувствительностью к мефлохину, эпилепсией или тяжелыми психическими расстройствами в анамнезе.
Мефлохин не рекомендуется людям с нарушениями сердечной проводимости, но может назначаться лицам, которые одновременно получают β-адреноблокаторы, если у них нет основной аритмии. Хинидин или хинин могут усугубить побочные эффекты мефлохина. Их не следует назначать пациентам, получавшим мефлохин, в отсутствие др. альтернатив.
Пациентам с неосложненной малярией, заразившимся Р. falciparum в районах без устойчивости к хлорохину, следует назначить хлорохинфосфат внутрь. Если количество паразитов не снижается в течение 24-48 ч и становится «-» через 4 дня, следует предположить устойчивость к хлорохину и начать лечение пациента с др. противомалярийной схемы.
Поддерживающая терапия важна и может включать переливание эритроцитов для поддержания Ht на уровне >20%, дополнительную кислородную и вентиляционную поддержку при отеке легких или церебральной малярии, в/в-регидратацию при тяжелой малярии, в/в-введение декстрозы («Глюкозы») при гипогликемии, противосудорожные ЛП при церебральной малярии с судорогами и диализ при почечной недостаточности.
Обменное переливание крови рекомендовано детям и взрослым с паразитемией >10% и доказанными тяжелыми осложнениями (напр., тяжелая малярийная анемия, церебральная малярия). Однако РКИ для оценки пользы обменного переливания крови не проводилось, а в некоторых группах, включая CDC, больше не пропагандируют его использование при тяжелой малярии. ГКС не рекомендуются при церебральной малярии, потому что они не улучшают результаты.
2. Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium knowlesi malaria. Неосложненную инфекцию, вызванную P. vivax, P. ovale или P. malariae, можно лечить хлорохином, за исключением районов с устойчивостью к этому ЛП (Папуа - Новая Гвинея и Индонезия, см. табл. 2). Хлорохин остается первым ЛП выбора для лечения малярии, вызванной Р. vivax, в связи с отсутствием достоверных данных о лекарственных альтернативах. Показания к использованию альтернативной терапии: ухудшение или появление новых симптомов, стойкая паразитемия Р. vivax через 72 ч и заражение в Океании или Индии.
Пациентам с малярией, вызванной Р. vivax или Р. ovale, также следует назначать примахин 1 р/сут 14 сут, чтобы предотвратить рецидив гипнозоитных форм, которые остаются в состоянии покоя в печени. Для некоторых штаммов может потребоваться 2 курса примахина. Перед началом приема примахина необходимо провести анализ на дефицит Г-6-ФД, поскольку ЛП может вызвать гемолитическую анемию у таких пациентов. Не существует альтернатив примахину для искоренения гипнозоитных форм Р. vivax или Р. ovale. Пациенты с любым типом малярии должны находиться под наблюдением на предмет возможного обострения, поскольку оно может произойти через 90 сут после терапии.
Если рвота препятствует пероральному приему ЛС, хлорохин можно вводить через назогастральный зонд. На основании ограниченных данных, хлорохин в сочетании с комбинацией (сульфадоксин + пириметамин) следует использовать для лечения инфекций, вызванных Р. knowlesi. В случаях тяжелой малярии, вызванной любыми видами Plasmodium, следует использовать хинидин в/в или хинин со вторым ЛП (клиндамицин, доксициклин или тетрациклин), как и для Р. falciparum.
Пациенты с любым типом малярии должны находиться под наблюдением на предмет возможного обострения (повторные мазки крови в конце терапии): обострение может произойти через 90 сут после терапии. Родителям детей, живущих в эндемичных районах, следует рекомендовать проходить обследование на малярию каждый раз, когда у ребенка поднимается ТТ: во многих клиниках в эндемичных районах теперь доступны точные экспресс-тесты. Если такие дети тяжело больны, им следует назначать такую же терапию, как и детям без иммунитета к малярии.
з) Осложнения, вызванные малярией Plasmodium falciparum. ВОЗ выявила 10 осложнений малярии, вызванной Р. falciparum, которые определяют тяжелую форму малярии (см. табл. 1 и рис. 4). Наиболее частые осложнения у детей — тяжелая анемия, нарушение сознания (включая церебральную малярию), РДС (результат метаболического ацидоза), множественные судороги, прострация и желтуха.
Тяжелая малярийная анемия (Hb <5 г/дл) — наиболее частое осложнение малярии у детей и основная причина анемии, приводящей к госпитализации детей в Африке. Анемия возникает в результате гемолиза, но удаление инфицированных эритроцитов селезенкой и нарушение эритропоэза играют большую роль в патогенезе тяжелой малярийной анемии. Первичное лечение тяжелой малярийной анемии — переливание крови. При соответствующем и своевременном лечении для тяжелой малярийной анемии характерна относительно низкая смертность (~1%).
Церебральная малярия — наличие комы у ребенка с паразитемией, вызванной Р. falciparum, в отсутствие др. причин комы. Дети с измененным психическим статусом, не находящиеся в коме, попадают в категорию нарушений сознания. Церебральная малярия чаще встречается у детей в районах со средним риском передачи малярии и у подростков и взрослых в районах с очень низким риском. Реже встречается в областях с очень высоким риском передачи инфекции.
Церебральная малярия часто развивается после того, как пациент болел в течение нескольких дней, но может возникнуть стремительно. Летальность от церебральной малярии — 15-40%. Церебральная малярия приводит к долгосрочным когнитивным нарушениям у детей. У них также развиваются повторные приступы. Гипогликемия встречается часто, но дети с истинной церебральной малярией не могут выйти из комы даже после инфузии декстрозы, которая нормализует их уровень глюкозы.
Физические симптомы могут включать высокую ТТ, судороги, мышечные подергивания, ритмичные движения головы или конечностей, сужение зрачков или анизокорию, кровоизлияния в сетчатку, гемиплегию, отсутствие или усиление глубоких сухожильных рефлексов и «+» симптом Бабинского. Люмбальная пункция выявляет повышенное давление и умеренное повышение уровня белка в СМЖ без плеоцитоза и с сохранением нормального уровня глюкозы.
Исследования показывают, что данные обследования глазного дна при малярийной ретинопатии (кровоизлияния в сетчатку, периферическая дегенерация сетчатки, дегенерация желтого пятна, изменения сосудов) относительно специфичны для церебральной малярии. Именно поэтому у детей с церебральной малярией в отсутствие малярийной ретинопатии следует исключить др. причины комы. Однако таких пациентов все же следует лечить от церебральной малярии, поскольку даже у этих детей Р. falciparum вносит вклад в развитие коматозного состояния.
Терапия церебральной малярии, отличная от противомалярийных ЛП, включает оценку и лечение судорог и гипогликемии. Исследование с использованием МРТ для оценки состояния детей с церебральной малярией показало, что отек ГМ с повышенным ВЧД — основная причина смерти пациентов с церебральной малярией. Лечение маннитолом («Маннитом») и ГКС не улучшило исходы у этих больных.
ДН — плохой прогностический индикатор при тяжелой малярии. Она вызвана метаболическим ацидозом, а не внутренним заболеванием легких. Не описано успешных вмешательств для лечения метаболического ацидоза у детей с тяжелой формой инфекции, и первичная терапия малярии считается наиболее эффективным способом борьбы с ацидозом.
Судороги — частое осложнение тяжелой малярии, особенно церебральной малярии. Бензодиазепины — терапия первой линии при судорогах, а диазепам интраректально успешно применяется у детей с малярией и судорогами. Многие приступы разрешаются после однократного приема диазепама. При стойких судорогах стандартные ЛП — фенобарбитал или фенитоин. Фенитоин м.б. предпочтителен для лечения судорог, особенно в больницах или клиниках, где нет ИВЛ. Однако не проводилось сравнительных испытаний двух этих ЛП.
Не существует ЛС, рекомендуемых для профилактики судорог у детей с тяжелой формой малярии. Профилактика фенобарбиталом снизила судорожную активность, но увеличила смертность в одном крупном исследовании детей с тяжелой малярией (угнетение дыхания на фоне терапии фенобарбиталом м.б. усилено терапией бензодиазепинами).
Гипогликемия — осложнение малярии, которое чаще встречается у детей, беременных женщин и пациентов, получающих хинин. У пациентов может наблюдаться угнетение сознания, которое можно спутать с церебральной малярией. Любому ребенку с нарушением сознания и малярией следует проверить уровень глюкозы и ввести декстрозу болюсно, если нельзя сразу же оценить результаты глюкометрии. Гипогликемия сочетается с повышенной смертностью и неврологическими последствиями.
Коллапс кровообращения (алгидная малярия) — редкое осложнение, которое проявляется гипотонией, гипотермией, учащенным слабым пульсом, поверхностным дыханием, бледностью и сосудистым коллапсом. Оно вызвано бактериальной суперинфекцией, поскольку у 15% детей в эндемичных районах с тяжелой формой малярии наблюдается бактериемия. Смерть может наступить в течение нескольких часов. Любому ребенку с тяжелой формой малярии и гипотонией или гипоперфузией следует сделать посев крови и провести эмпирическое лечение бактериального сепсиса.
Долговременные когнитивные нарушения встречаются у 25% детей с церебральной малярией, а также у детей с повторными эпизодами неосложненного заболевания. Современная терапия может улучшить уровень интеллектуального развития у этих пациентов.
Гиперреактивная малярийная спленомегалия — хроническое осложнение малярии, вызванной Р. falciparum, при котором массивная спленомегалия сохраняется после лечения острой инфекции. Основные критерии включают спленомегалию (>10 см), IgM >2SD выше среднего, высокие уровни АТл к АГн Р. falciparum и клинический ответ на противомалярийный ЛП. Гиперреактивная малярийная спленомегалия встречается исключительно у детей в эндемичных районах с неоднократным контактом с малярией. Она вызывается ослабленным иммунным ответом на АГн Р. falciparum.
Если ребенок остается в эндемичной по малярии зоне, для лечения этого синдрома требуется длительная противомалярийная профилактика (в течение 1 года, с применением хлорохина, хинина или мефлохина). Размер селезенки постепенно уменьшается при противомалярийной профилактике, но часто снова увеличивается при ее прекращении.
Др. осложнения у детей включают острое повреждение почек и желтуху. Эти осложнения часто приводят к худшим исходам и прострации. Почечная недостаточность, требующая диализа, редко встречается у детей с тяжелой малярией, но острое повреждение почек наблюдается часто и приводит к повышенной смертности.
Прострация определяется как неспособность сидеть, стоять или есть без опоры при отсутствии нарушения сознания. В некоторых исследованиях прострация также сочетается с повышенной смертностью, но патофизиология этого процесса до конца не изучена. Редкие осложнения включают гемоглобинурию, аномальное кровотечение и отек легких. Отек легких чаще встречается у подростков и взрослых.
и) Профилактика. Профилактика малярии заключается в снижении контакта с инфицированными комарами и ХПр. Самую точную и актуальную информацию о регионах мира, где существует риск малярии и устойчивость к ЛП, можно получить, связавшись с местными и государственными департаментами ЗО или CDC либо рассмотрев Информацию о здоровье для международных поездок, опубликованную Службой 003 США.
Путешественники в эндемичные районы должны оставаться в защищенных от комаров местах утром и вечером (до восхода и после заката солнца), когда риск передачи инфекции наиболее высок. Следует спать под москитной сеткой, обработанной перметрином, и распылять инсектициды в помещении на закате. В течение дня путешественники должны носить одежду, закрывающую руки и ноги, а также заправлять брюки в туфли или ботинки. Репеллент от комаров следует наносить на тонкую одежду и открытые участки кожи, а также наносить повторно, как указано в инструкции к репелленту, но не реже чем Q4H.
Ребенка нельзя выводить на улицу в период активности комаров. При риске заражения наносить на открытые участки тела ребенка р-р с 25-35% N-диэтилтолуамидом (не >40%), не обрабатывая глаза, рот и руки. Руки не обрабатываются, потому что дети часто кладут пальцы в рот. Затем N-диэтилтолуамид следует смыть, как только ребенок вернется в помещение. ААР рекомендует избегать применения р-ров N-диэтилтолуамида у детей <2 мес.
Побочные реакции на N-диэтилтолуамид включают сыпь, токсическую энцефалопатию и судороги, но эти реакции возникают исключительно при неправильном применении высоких концентраций средства. Пикаридин — альтернатива репелленту, лучше переносится. Даже при соблюдении этих мер предосторожности ребенка следует немедленно отвезти к врачу при любых признаках инфекции.
ХПр необходима всем туристами и жителям тропиков, которые не жили там с младенчества, включая детей всех возрастов (табл. 5). Мед. работники должны изучить последнюю информацию о типах резистентности, прежде чем назначать ЛП для профилактики пациентам. Хлорохин вводят в немногих оставшихся районах мира, свободных от устойчивых к хлорохину штаммов малярии. В районах, где существует устойчивый к хлорохину Р. falciparum, в качестве ХПр можно назначать атоваквон/прогуанил, мефлохин или доксициклин.
Атоваквон/прогуанил рекомендуется для более коротких поездок (до 2 нед), поскольку его необходимо принимать ежедневно. Детские таблетки доступны и хорошо переносятся, хотя вкус м.б. неприятным для очень маленьких детей. Для более длительных поездок предпочтительнее мефлохин, так как его принимают только 1 р/нед. У мефлохина нет специальных детских таблеток, ЛП имеет неприятный вкус, который требует маскировки под др. пищевой продукт (напр., шоколадный сироп).
Мефлохин не следует давать детям при подтвержденной гиперчувствительности к ЛП, приеме кардиотропных ЛП, при наличии в анамнезе судорожных или определенных психических расстройств или путешествий в районы, где существует резистентность к мефлохину (границы Таиланда с Мьянмой и Камбоджей, западные провинции Камбоджи и восточные штаты Мьянмы). Атоваквон/прогуанил начинают принимать за 1-2 дня до поездки, а мефлохин — за 2 нед до поездки. Эти дозы важны для достижения терапевтических уровней ЛС и для обеспечения их переносимости.
Доксициклин — альтернатива для детей >8 лет. Его нужно принимать ежедневно с пищей. Побочные эффекты доксициклина включают светочувствительность и урогенитальные дрожжевые инфекции. Примахин — способ ежедневной профилактики для детей, которые не переносят др. варианты терапии. При необходимости его следует назначать после консультации со специалистом по туристической медицине, и всех детей нужно обследовать на дефицит Г-6-ФД перед назначением этого ЛП. Примахин противопоказан детям с дефицитом Г-6-ФД.
Возможно предоставление ЛС лицам, которые отказываются от профилактики или будут находиться в отдаленных районах без доступной МП. Предоставление ЛП для самолечения малярии должно осуществляться после консультации со специалистом по туристической медицине, и предоставляемые ЛП должны отличаться от тех, которые используются для профилактики.
Предпринимается ряд усилий по профилактике малярии в эндемичных странах. Некоторые из них оказались весьма успешными, что привело к значительному снижению заболеваемости малярией во многих странах Африки, Азии и Южной Америки за последнее десятилетие. Эти меры включают использование обработанных инсектицидами противомоскитных сеток (которые снизили смертность от всех причин среди детей <5 лет в нескольких высокоэндемичных по малярии районах на 20%), остаточное опрыскивание помещений инсектицидами длительного действия и использование комбинированной терапии артемизинином для лечения малярии в качестве первой линии.
Первая вакцина против малярии, обладающая любой степенью эффективности, — вакцина RTS,S, которая основана на циркумспорозоитном белке Р. falciparum. В различных клинических испытаниях эта вакцина показала эффективность 17-56% против неосложненной малярии и 38-50% против тяжелой малярии у детей раннего возраста в эндемичных по малярии районах в течение 48 мес после вакцинации.
Учитывая относительно низкую эффективность вакцины, до сих пор неясно, будет ли она реализована как часть комбинированной стратегии, которая включает уже упомянутые успешные вмешательства. Многие др. вакцины также проходят текущие клинические испытания, и есть надежда, что будущие ЛП улучшат эффективность вакцины RTS,S. Не существует вакцины с достаточной эффективностью для предотвращения малярии у путешественников.
Прерывистая профилактическая терапия младенцев особенно успешна в снижении заболеваемости малярией в странах Африки к югу от Сахары. (Сульфадоксин + пириметамин), вводимый младенцам во 2-й и 3-й дозах вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша, безопасен и относительно эффективен. Беременным женщинам также назначали периодическое профилактическое лечение. Введение 3 доз комбинации ЛП (сульфадоксин + пириметамин) привело к снижению количества новорожденных с низкой MTP.
