Краснуха (немецкая корь или трехдневная корь) — легкое, экзантематозное заболевание младенцев и детей, с более тяжелым течением и возможным развитием осложнений у взрослых. Его основное клиническое значение — трансплацентарная инфекция и повреждение плода как часть синдрома врожденной краснухи.
а) Этиология. Вирус краснухи — член семейства Togaviridae и единственный вид рода Rubivirus. Это одноцепочечный РНК-вирус с липидной оболочкой и 3 структурными белками, включая белок нуклеокапсида, который связан с ядром, и 2 гликопротеина, Е1 и Е2, которые связаны с оболочкой. Вирус чувствителен к теплу, УФ-излучению и экстремальным значениям pH, но относительно стабилен при низких температурах. Человек — единственный известный хозяин.
б) Эпидемиология. В довакцинальную эпоху краснуха возникала во время крупных эпидемий каждые 6-9 лет с более мелкими пиками, перемежающимися каждые 3-4 года, и была наиболее распространена среди детей дошкольного и школьного возраста. Во время эпидемии краснухи 1964-1965 гг. зарегистрировано 12,5 млн случаев краснухи, связанных с ней 2000 случаев энцефалита, >13 000 абортов или перинатальных смертей и 20 000 случаев синдрома врожденной краснухи. После внедрения вакцины против краснухи в 1969 г. заболеваемость краснухой снизилась на 78%, а количество случаев синдрома врожденной краснухи упало на 69% к 1976 г. (рис. 1).
Рисунок 1. Число случаев краснухи и синдрома врожденной краснухи в США, 1966-2011 гг. Предоставленные данные о краснухе и синдроме врожденной краснухи были добровольно переданы в CDC из государственных департаментов здравоохранения.
Дальнейшее снижение заболеваемости краснухой и синдромом врожденной краснухи произошло, когда определенные группы риска добавлены к тем, для кого показана вакцинация против краснухи, включая подростков и студентов колледжей. После нескольких лет спада в 1989— 1991 гг. произошло возобновление случаев краснухи и синдрома врожденной краснухи (СВК) в связи с эпидемией кори в этот период (см. рис. 1). Впоследствии внедрена рекомендация по введению 2 доз вакцины против краснухи, что привело к снижению заболеваемости краснухой с 0,45:100 000 населения в 1990 г. до 0,1:100 000 населения в 1999 г. и к снижению заболеваемости синдромом врожденной краснухи. В среднем ежегодно с 1992 по 2004 гг. регистрируется 6 младенцев с синдромом врожденной краснухи.
Матери этих младенцев чаще были юными, латиноамериканками или иностранками. Число зарегистрированных случаев краснухи продолжало снижаться в течение 1990-х гг. и 1-го десятилетия этого столетия.
Эндемическое распространение краснухи объявлено ликвидированным в США в 2004 г. Краснуха ликвидирована в Северной и Южной Америке в 2015 г. Однако случаи краснухи продолжают завозиться в США из стран, где она остается эндемичной, и ежегодно регистрируется >100 000 случаев синдрома врожденной краснухи по всему миру. С 2004 по 2016 гг. в США зарегистрирован 101 случай краснухи и 11 случаев синдрома врожденной краснухи, все из которых были завозными неизвестного происхождения.
Три случая синдрома врожденной краснухи были завезены из Африки. В 2016 г. во всем мире зарегистрировано 22 106 случаев краснухи и 358 случаев синдрома врожденной краснухи. Это свидетельствует, что элиминация краснухи на международном уровне не достигнута, и подчеркивает необходимость постоянной бдительности и поддержания высокого уровня иммунитета в США.
в) Патология. Известно мало сведений о патологических изменениях при краснухе, возникающих в постнатальном периоде. Немногочисленные опубликованные исследования биопсийного или аутопсийного материала случаев краснухи выявили только неспецифические признаки лимфоретикулярного воспаления и мононуклеарной периваскулярной и менингеальной инфильтрации. Патологические признаки синдрома врожденной краснухи часто бывают серьезными и могут поражать почти все системы органов (табл. 1).
г) Патогенез. Вирусные механизмы клеточного повреждения и смерти при послеродовой или врожденной краснухе изучены недостаточно. После заражения вирус реплицируется в респираторном эпителии, а затем распространяется на региональные ЛУ (рис. 2). Возникает виремия, наиболее интенсивная в период 10-17 сут после заражения. Выделение вируса из носоглотки начинается через 10 сут после заражения и может быть обнаружено в течение 2 нед после заражения.
Рисунок 2. Патофизиологические события при постнатальной инфекции вируса краснухи
Период наибольшей контагиозности — от 5 сут до появления сыпи до 6 сут после появления сыпи. Врожденная инфекция возникает при материнской виремии. После заражения плаценты вирус распространяется по сосудистой системе развивающегося плода и может поразить любой орган. Наиболее важный фактор риска серьезных врожденных дефектов — срок беременности на момент заражения. Инфекция матери в течение первых 8 нед беременности приводит к наиболее серьезным и широко распространенным дефектам. Риск врожденных дефектов оценивается в 90% для материнской инфекции до 11 нед беременности, 33% в 11-12 нед, 11% в 13-14 нед и 24% в 15-16 нед. Дефекты, возникающие после 16 нед беременности, встречаются редко, даже если происходит инфицирование плода.
Причины повреждения клеток и тканей у инфицированного плода могут включать некроз тканей из-за сосудистой недостаточности, сокращение времени размножения клеток, хромосомные разрывы и выработку ингибитора белка, вызывающего остановку митоза в определенных типах клеток. Отличительная черта врожденной краснухи — хроническое течение. После инфицирования плода на ранних сроках беременности вирус сохраняется в тканях плода вплоть до момента рождения. Устойчивость предполагает возможность продолжающегося повреждения тканей и реактивации, особенно в мозге.
д) Клинические проявления. В постнатальном периоде краснуха — легкое заболевание, которое трудно отличить от др. вирусных инфекций, особенно у детей. После инкубационного периода продолжительностью 14-21 сут начинается продромальный период, характеризующийся субфебрильной температуры тела (ТТ), болями в горле, гиперемией конъюнктив с болью в глазах или без, головной болью, недомоганиями, анорексией и лимфаденопатией. Наиболее заметны затылочные, заушные и передние шейные ЛУ.
У детей первое проявление краснухи — сыпь, которая бывает непостоянной и невыраженной. Сыпь начинается на лице и шее в виде маленьких неправильных розовых пятен, которые сливаются, и распространяется центробежно, затрагивая туловище и конечности, где имеет тенденцию проявляться в виде дискретных пятен (рис. 3). Примерно во время появления сыпи в области ротоглотки появляются крошечные розовые пятна (пятна Форхгеймера) или петехиальные кровоизлияния на мягком небе. Сыпь исчезает с лица по мере того, как распространяется на остальную часть тела, так что все тело не может быть затронуто одновременно. Сыпь длится 3 дня и проходит без шелушения.
Рисунок 3. Сыпь при краснухе
Часто наблюдаются субклинические инфекции, и у 25-40% детей сыпь может отсутствовать. У подростков и взрослых чаще наблюдаются системные проявления, при этом у 70% женщин отмечены артралгии и артриты.
е) Лабораторные показатели. При постнатальной краснухе описаны лейкопения, нейтропения и легкая тромбоцитопения.
ж) Диагностика. Точный диагноз краснухи важен по эпидемиологическим причинам, для диагностики инфекции у беременных женщин и для подтверждения диагноза врожденной краснухи. Наиболее распространенный диагностический тест — ИФА с выявлением IgM против краснухи, который проводится через 4 сут после появления сыпи. Как и в случае любого серологического теста, «+» прогностическая ценность тестирования снижается в популяциях с низкой распространенностью заболевания и у иммунизированных лиц. Тесты следует проводить при наличии эпидемиологического анамнеза или соответствующих клинических данных.
Относительная чувствительность и специфичность коммерческих наборов, используемых в большинстве лабораторий, колеблется от 96 до 99% и от 86 до 97%. При обследовании младенцев с врожденным инфицированием в раннем младенчестве необходимо учитывать, что могут быть л/о-результаты из-за циркулирующих у этих пациентов конкурирующих АТл IgG. У таких пациентов для подтверждения следует провести анализ «захвата» IgM, тест ПЦР с обратной транскриптазой или культивирование вируса. Выделение вируса из носоглоточного секрета, мочи новорожденного, пуповинной крови или плаценты может использоваться для диагностики врожденной инфекции. ПЦР-анализ околоплодных вод во время беременности — подходящий метод диагностики врожденной инфекции.
з) Дифференциальный диагноз. Краснуха имеет характерные признаки, предполагающие диагноз. Ее часто путают с др. инфекциями из-за сходства с вирусными экзантематозными заболеваниями и вариабельностью типичных признаков. В тяжелых случаях может напоминать корь. Отсутствие пятен Коплика и тяжелого продромального периода, а также более короткое течение позволяют отличить краснуху от кори. Др. болезни, которые часто путают с краснухой, включают инфекции, вызываемые аденовирусами, парвовирусом В19 (инфекционная эритема), ВЭБ, энтеровирусами, розеолой и Mycoplasma pneumoniae.
и) Осложнения. Осложнения после постнатального заражения краснухой возникают редко и не опасны для жизни. Постинфекционная тромбоцитопения возникает в 1:3000 случаев краснухи и чаще встречается у детей (особенно у девочек). Возникает примерно через 2 нед после образования сыпи в виде петехий, носовых кровотечений, ЖКК и гематурии. Это самоограничивающееся состояние.
Артрит после краснухи чаще встречается у взрослых, особенно у женщин. Он начинается в течение 1 нед после появления экзантемы и затрагивает мелкие суставы рук. Он проходит самостоятельно в течение нескольких недель без последствий. Существуют отдельные сообщения и некоторые серологические данные, связывающие краснуху с ревматоидным артритом, но истинная причинно-следственная связь остается сомнительной.
Энцефалит — наиболее серьезное осложнение постнатальной краснухи. Он встречается в 2 формах: постинфекционный синдром после острой краснухи и редкий прогрессирующий панэнцефалит, проявляющийся как нейродегенеративное заболевание через годы после краснухи.
Постинфекционный энцефалит встречается редко в 1:5000 случаев краснухи. Он появляется в течение 7 сут после сыпи, головной боли, судорог, спутанности сознания, комы, очаговых неврологических симптомов и атаксии. Лихорадка может возобновиться с появлением неврологических симптомов. Изменений в СМЖ может не быть, иногда наблюдается умеренный мононуклеарный плеоцитоз или повышенная концентрация белка. Вирус редко или никогда не выделяется из СМЖ или ГМ, что свидетельствует о неинфекционном патогенезе. Большинство пациентов полностью выздоравливают, но сообщается о 20% смертности и отдаленных неврологических последствиях.
Прогрессирующий панэнцефалит краснухи — чрезвычайно редкое осложнение приобретенной краснухи или синдрома врожденной краснухи. Он имеет начало и течение, сходные с таковыми при подостром склерозирующем панэнцефалите, связанном с корью. В отличие от постинфекционной формы энцефалита краснухи, вирус краснухи может быть выделен из ткани головного мозга пациента с прогрессирующим панэнцефалитом, что свидетельствует об инфекционном патогенезе, хотя и медленном.
Клинические данные и течение неотличимы от таковых при подостром склерозирующем панэнцефалите и трансмиссивной губчатой энцефалопатии. Смерть наступает через 2-5 лет после начала заболевания.
Др. неврологические синдромы, редко наблюдаемые при краснухе, включают синдром Гийена-Барре и периферический неврит. Миокардит — редкое осложнение.
- Синдром врожденной краснухи. В 1941 г. офтальмолог впервые описал синдром катаракты и врожденного порока сердца, который он связал с инфекцией краснухи у матерей на ранних сроках беременности (табл. 2). Вскоре после первого описания потеря слуха была признана частым явлением, связанным с микроцефалией. В 1964-1965 гг. произошла пандемия краснухи, в США зарегистрировано 20 000 случаев, что привело к >11 000 самопроизвольным или терапевтическим абортам и 2100 неонатальной смерти. Из этого опыта появилось расширенное определение синдрома врожденной краснухи, которое включает множество др. преходящих или постоянных отклонений.
Нервная глухота — наиболее частая находка у младенцев с синдромом врожденной краснухи. У большинства младенцев отмечена некоторая степень задержки в/утробного развития. Нарушения сетчатки, описываемые как ретинопатия, напоминающая внешне «соль с перцем», считаются наиболее распространенной аномалией глаз, но мало влияют на зрение на ранней стадии. Односторонняя или двусторонняя катаракта — наиболее серьезное заболевание глаз, встречающееся у трети младенцев (рис. 4). Сердечные аномалии встречаются у половины детей, инфицированных в течение первых 8 нед беременности. ОАП — наиболее часто встречающийся порок сердца, за которым следуют поражения ЛА и порок клапанов сердца. Сообщалось об интерстициальном пневмоните, в некоторых случаях приводившем к летальному исходу.
Рисунок 4. Двусторонняя катаракта у младенца с синдромом врожденной краснухи
Неврологические аномалии распространены и могут прогрессировать после рождения. Менингоэнцефалит встречается у 10-20% младенцев с синдромом врожденной краснухи и может сохраняться до 12 мес. Длительное наблюдение в течение 9-12 лет за младенцами без начальной задержки развития выявило прогрессирующее развитие дополнительных сенсорных, моторных и поведенческих аномалий, включая потерю слуха и аутизм. Прогрессирующий краснушный панэнцефалит также редко распознается после синдрома врожденной краснухи. Последующая задержка послеродового роста и крайне низкий рост были зарегистрированы в небольшом количестве случаев. Описаны также редкие сообщения о синдромах иммунологической недостаточности.
Выявлено множество поздних проявлений синдрома врожденной краснухи. Помимо прогрессирующего крас-нушного панэнцефалита выявляют СД (20%), дисфункцию ЩЖ (5%), глаукому и нарушения зрения, связанные с ретинопатией, которые ранее считались доброкачественными.
к) Лечение. Не существует специального лечения ни приобретенной краснухи, ни синдрома врожденной краснухи.
л) Поддерживающая терапия. Постнатальная краснуха протекает в легкой форме и не требует лечения, кроме жаропонижающих средств и анальгетиков. В/в иммуноглобулин или ГКС могут быть рассмотрены при тяжелой, стойкой тромбоцитопении. Ведение детей с синдромом врожденной краснухи более сложное и требует педиатрического, кардиологического, аудиологического, офтальмологического и неврологического обследования и последующего наблюдения, поскольку многие проявления не сразу очевидны изначально или могут прогрессировать со временем. Скрининг слуха имеет особое значение, поскольку раннее вмешательство может улучшить результаты у детей с проблемами слуха, вызванными синдромом врожденной краснухи.
м) Прогноз. Постнатальное заражение краснухой сопровождается хорошим прогнозом. Долгосрочные исходы синдрома врожденной краснухи менее благоприятны и несколько изменчивы. В австралийской когорте, обследованной через 50 лет после заражения, многие пациенты имели хронические заболевания, но большинство из них были женаты и хорошо приспособились к социальным условиям. Когорта из Нью-Йорка в период эпидемии середины 1960-х гг. имела менее благоприятные результаты: 30% вели нормальный образ жизни, 30% находились в зависимых, но функциональных условиях, а 30% требовалось помещение в лечебные учреждения и постоянный уход.
Повторное инфицирование диким вирусом происходит постнатально у лиц, ранее инфицированных диким вирусом краснухи, и у вакцинированных лиц. Реинфекция определяется серологически как значительное повышение уровня АТл IgG или появление IgM у человека, у которого документально подтвержденный ранее существовавший специфический для краснухи IgG выше допустимого порогового значения. Реинфекция может привести к анамнестическому ответу IgG, ответу IgM и IgG или клинической краснухе. В литературе имеется 29 сообщений о синдроме врожденной краснухи после повторного инфицирования матери. Повторное инфицирование с серьезными неблагоприятными исходами для взрослых и детей встречается редко и имеет неизвестное значение.
н) Профилактика. Пациентов с постнатальной инфекцией следует изолировать от восприимчивых людей в течение 7 сут после появления сыпи. Для госпитализированных пациентов рекомендуются стандартные меры предосторожности. Дети с синдромом врожденной краснухи могут выделять вирус с респираторным секретом в возрасте до 1 года. Меры предосторожности при контакте с ними следует соблюдать до 1 года, если повторные посевы мочи и глоточного секрета не дают «-» результатов. Аналогичные меры предосторожности применяются к пациентам с синдромом врожденной краснухи в отношении посещения школы и ухода за детьми вне дома.
Воздействие на восприимчивых беременных женщин — потенциальный риск для плода. У беременных женщин, контактировавших с краснухой, необходимо как можно скорее получить образец крови для определения IgG-специфических АТл к краснухе; часть замороженной сыворотки также следует сохранить для последующего тестирования. Если результат теста на АТл к краснухе «+», мать, скорее всего, имеет иммунитет. Если тест на АТл к краснухе «-», необходимо получить второй образец через 2-3 нед и исследовать его одновременно с сохраненным образцом. Если оба этих образца дали «-»-результат, третий образец должен быть получен через 6 нед после контакта и протестирован одновременно с сохраненным образцом.
Если и 2-й, и 3-й образцы дали «-» результат, заражения не произошло. Первый «-» образец и «+» результат теста во 2-ом и 3-ем образцах указывают на то, что у матери произошла сероконверсия. Это свидетельствует о недавнем инфицировании. Следует проконсультироваться о рисках и преимуществах прерывания беременности.
Обычное использование иммуноглобулина у восприимчивых беременных женщин, инфицированных краснухой, не рекомендуется. Оно рассматривается только в том случае, если прерывание беременности не представляется возможным из-за предпочтений матери. В таких обстоятельствах иммуноглобулин 0,55 мл/кг в/м можно вводить, понимая, что профилактика может снизить риск клинически очевидной инфекции, но не гарантирует предотвращения инфекции плода.
о) Вакцинация. Вакцина против краснухи в США состоит из аттенуированного штамма Wistar RA 27/3, который вводят в сочетании с вакциной против кори и эпидемического паротита (MMR) или также с вакциной против ветряной оспы (MMRV) по схеме из 2 доз в 12-15 мес и 6 лет. Теоретически он может быть эффективным в качестве профилактики после контакта, если вводится в течение 3 сут после контакта. Вакцину нельзя вводить пациентам с тяжелым иммунодефицитом (например, реципиентам трансплантата). Пациентам с ВИЧ-инфекцией, у которых отсутствует тяжелый иммунодефицит, может помочь вакцинация. Лихорадка — не противопоказание, но при подозрении на более серьезное заболевание вакцинацию следует отложить.
Препараты иммуноглобулина могут подавлять серологический ответ на вакцину. Вакцину нельзя вводить во время беременности. Если беременность наступает в течение 28 сут после иммунизации, пациентку следует проинформировать о теоретических рисках для плода. Исследования >200 женщин, которые были случайно вакцинированы вакциной против краснухи во время беременности, показали, что ни у одного из их потомков не развился синдром врожденной краснухи. Таким образом, прерывание беременности не оправдано.
После однократной дозы вакцины против краснухи RA 27/3 у 95% лиц в возрасте >12 мес развивается серологический иммунитет, а после 2 доз у 99% обнаруживаются АТл. Вакцина против краснухи RA 27/3 обладает высокой защитной способностью, поскольку 97% вакцинированных защищены от клинических проявлений болезни после 1 дозы. Обнаруживаемые АТл остаются в течение 15 лет у большинства лиц, вакцинированных 1 дозой, и 91-100% имеют АТл через 12-15 лет после 2 доз. Хотя уровни АТл могут снизиться, особенно после 1 дозы вакцины, повышенной восприимчивости к краснухе не происходит.
Побочные реакции на вакцинацию против краснухи у детей возникают редко. Введение MMR связано с лихорадкой у 5-15% вакцинированных и с сыпью у 5% вакцинированных. После вакцинации против краснухи у взрослых чаще возникают артралгия и артрит. Примерно 25% женщин в постпубертатном периоде страдают артралгией, а 10% женщин в постпубертатном периоде страдают артритом. Могут также возникать периферические невропатии и преходящая тромбоцитопения.
В рамках всемирных усилий по искоренению передачи вируса эндемической краснухи и возникновения синдрома врожденной краснухи поддержание высокого иммунитета населения за счет охвата вакцинацией и высококачественного комплексного эпиднадзора за корью и краснухой имеет важное значение для успеха.
Видео этиология, патогенез сыпи у детей - экзантем (кори, краснухи, инфекционной эритемы, розеоле, ветряной оспе)
