В исследованиях врожденных пороков клинические дисморфологи постоянно сталкиваются с феноменом плейотропии. Врожденные пороки проявляют плейотропию, когда единственный основной патоген вызывает аномалии в более чем одной системе органов в разных частях эмбриона или в многочисленных структурах, возникающих в разное время внутриутробной жизни. Агентом, ответственным за формирование пороков развития, может быть как мутантный ген, так и тератоген.
Плейотропные врожденные пороки появляются двумя разными путями, в зависимости от механизма воздействия патогенного агента. Если агент вызывает многочисленные аномалии параллельно, набор аномалий называется синдромом. Если же мутантный ген или тератоген влияет в один момент времени только на одну систему органов, нарушая ее и тем самым вызывая остальные плейотропные пороки как вторичные дефекты, такие пороки развития называются последовательностью.
Плейотропные синдромы можно пояснить на примере аутосомно-доминантного синдрома бранхио-ото-ренальной дисплазии. Давно признано, что пациенты с аномалиями жаберных дуг, влияющими на развитие шеи и слуховых структур, имеют высокий риск почечных аномалий. Например, синдром бранхио-ото-ренальной дисплазии состоит из аномалий развития улитки и наружного уха, кист и фистул шеи, дисплазии почек и порока развития мочевыводящей системы.
Механизм этой ассоциации объясняется тем, что при формировании как уха, так и почек у млекопитающих используется общий консервативный набор генов и белков. Этот синдром вызван мутациями в одном из таких генов, EYA1, кодирующем белковую фосфатазу, функционирующую в развитии как слухового аппарата, так и почек. Аналогично синдром Рубинштейна-Тэйби вызывается потерей функции коактиватора транскрипции, приводящей к аномалиям транскрипции многих генов.
Примером последовательности служит формирование высокого раздвоенного нёба и маленькой нижней челюсти, названное последовательностью Робена. Последовательность Робена развивается вследствие того, что ограничение роста нижней челюсти до 9 нед гестации заставляет язык лежать более кзади, чем в норме, создавая помехи нормальному закрытию нёбных пластинок, вызывая раздвоение нёба.
Последовательность Робена может быть изолированным врожденным дефектом неизвестной этиологии или следствием внешнего воздействия на формирующуюся нижнюю челюсть близнецом в матке при многоплодной беременности.
Этот фенотип также может быть составной частью заболевания, известного как синдром Стиклера, вызванного мутациями в гене, кодирующем субъединицу коллагена II типа, проявляющегося аномально маленькой нижней челюстью и нарушениями роста, суставов и глаз. Последовательность Робена при синдроме Стиклера — последовательность, поскольку сам мутантный ген коллагена не вызывает нарушения закрытия нёба; раздвоенное нёбо вторично по отношению к первичному дефекту роста челюсти.
Независимо от причины, расщелина нёба при последовательности Робена отличается от истинного первичного раздвоения нёба, имеющего другие причины с отличающимся прогнозом и осложнениями для ребенка и семьи. Знание дисморфологии и генетических принципов развития необходимо для правильной диагностики каждого вида пороков и понимания того, что разные первичные причины связаны с отличающимися прогнозами.
Эти и другие примеры иллюстрируют принцип, что клиническая практика дисморфологии базируется на научном фундаменте биологии развития. По этой причине практикующий врач должен иметь практические знания основных принципов биологии развития и быть знакомым с тем, как аномальная функция генов нарушает развитие их пациентов.
