Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Наследственные синдромы
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Строение и функции ламинов

К типу V белков промежуточных филаментов относятся ламины, которые по ряду своих свойств существенно отличаются от белков цитоплазматических филаментов:
• Они локализуются внутри ядра
• Для них характерен альтернативный сплайсинг
• Они подвергаются модификациям, которые обеспечивают им прикрепление к мембране
• Они обладают стержнеобразными доменами с крайне протяженными спиральными участками 1В. Эту особенность они разделяют с белками промежуточных филаментов беспозвоночных, и
• Для них характерен совершенной иной способ сборки филаментов, и они никогда не образуют сополимеров с белками промежуточных филаментов, не относящимися к типу V.

Ламины образую прочную сеть филаментов на внутренней поверхности ядерной мембраны, где они взаимодействуют с набором специфических белков, включая белки, связывающиеся с ламином, и рецептор ламина В. В результате такого взаимодействия образуется и поддерживается функциональное окружение ядра клетки. У млекопитающих три гена (LMNA, LMNB1 и LMNB2) кодируют синтез шести белков: ген LMNA в результате альтернативного сплайсинга образует три иРНК, соответствующие белкам А, С1 и С2 (известные под общим названием ламины A-типа).

Ген LMNB1 кодирует ламин В, а иРНК ламина В2 в результате сплайсинга может транслироваться в В2 или В3. Ламины В-типа экспрессируются во всех клетках, начиная с раннего эмбионального периода, в то время как образование ламинов A-типа ограничено более дифференцированными клетками. Например, базальные кератиноциты кожного эпидермиса экспрессируют только ламин В2, а по мере их дифференцировки одновременно начинают экспрессироваться ламины A-типа. Экспрессия ламинов С2 и В3 и их гомологов у других позвоночных ограничивается герминативными клетками.

Белки филаментов ламины характеризуются значительными структурными отличиями от белков цитоплазматических промежуточных филаментов. Сборка их в филаменты также отличается от процесса, характерного для цитоплазматических филаментов. У ламинов спирализованный субдомен 1 содержит шесть гептад аминокислот (всего 42 остатка), которые отсутствуют в белках цитоплазматических филаментов позвоночных.

Такой разницы в размерах стержнеобразных доменов ламинов достаточно для предотвращения возможности их сополимеризации с белками других промежуточных филаментов. Длинные спирализованные субдомены 1 также обнаружены в белках промежуточных филаментов цитоплазмы у беспозвоночных, что рассматривается как веское доказательство того, что они являются достаточно «древними» в эволюционном плане.

Ламин в клетках
Иммунофлуоресцентное окрашивание ламина В в фибробластах на разных стадиях клеточного цикла.
Ламин В локализуется в ядерной оболочке в интерфазе, однако в профазе, по мере его фосфорилирования, фрагментирует.
В метафазе ламин В остается в диспергированном состоянии и в телофазе реассоциирует с хроматином,
формируя новую оболочку вокруг каждого дочернего ядра, образующегося при цитокинезе.

Поэтому считается, что ламины относятся к эволюционно наиболее древним формам промежуточных филаментов. Вероятно, создание механизма защиты хрупких нитей ДНК от разрывов явилось ранним и существенным шагом на пути эволюции сложных организмов.

Как показано на рисунке ниже у клеток млекопитающих, в митозе, ядерная оболочка распадается, и для того, чтобы это могло произойти, ядерная ламина должна диссоциировать. В профазе происходит фосфорилирование в головных и хвостовых доменах ламинов. Это осуществляется под действием митотической киназы Cdk1 и приводит к разборке ламины. Хвостовые домены также содержат последовательности, которые специфически направляют ламины в ядро (сигнал ядерной локализации) и удерживают их там (мембранное заякоривание, которое отсутствует у ламинов А-типа).

В митозе ламины А- и В-типа ведут себя по-разному. Ламины В-типа во время всего митоза остаются связанными с фрагментами везикул ядерной мембраны, в то время как ламины A-типа распределяются по всей цитоплазме. В конце митоза, когда вновь формируется ядерная оболочка, ламины постепенно связываются с конденсированным хроматином. Ламины В-типа взаимодействуют с ядерной мембраной посредством посттрансляционной модификации липидов по местам расположения консервативных последовательностей на конце хвостового домена.

В ламинах A-типа этот сайт удаляется при сплайсинге РНК или при посттрансляционном протеолизе. Таким образом, в большинстве клеток лишь В-ламин может непосредственно взаимодействовать с ядерной мембраной. Однако в генеративных клетках (сперматозоиды) С2 ламин обладает дополнительным механизмом заякоривания, который обеспечивает связывание его головного домена с ядерной мембраной.

Выяснение механизмов взаимосвязи между мутациями ламинов и возникновением определенных заболеваний представляет собой трудную задачу. Мутации в ламинах A-типа связаны с разнообразными генетическими нарушениями, которые затрагивают мышечную, нервную и жировую ткань. Эти нарушения варьируют от семейной парциальной липодистрофии (потеря жировой ткани из некоторых участков тела) до различных форм прогрессирующей периферической нейродегенерации (болезнь Charcot-Marie-Tooth типа 2В1) и прогерии. Как показывают эксперименты на культурах клеток, мутации, которые нарушают функции ламинов или полностью их выключают, приводят к снижению прочности ядерной оболочки, которая становится неспособной поддерживать свою форму; у больных развиваются спонтанные грыжи и пониженная устойчивость к механическим нагрузкам.

У человека мутации в ламине В-типа не обнаружены, и, вероятно, они являются летальными, поскольку эти ламины экспрессируются в раннем эмбриогенезе во всех клетках. Однако мыши, в клетках которых экспрессируется укороченный, поврежденный вариант ламина В, характеризуются множественными дефектами развития, напоминающими многие патологии человека, связанные с мутациями в ламинах A-типа, которые вскоре после рождения оказываются летальными. Эта модель поможет прояснить механизмы развития некоторых болезней человека.

Исследование последствий нарушения функций некоторых белков оказывается чрезвычайно информативным для понимания белковых функций вообще, и, конечно, это, в частности, относится и к промежуточным филаментам. Разумеется, мы не может утверждать, что в полной мере выяснили патогенез того или иного заболевания, однако в случае кератинов, десмина, GFAP и белков нейрофиламентов существует интуитивная связь между клиническими его проявлениями и повышенной травмируемостью клеток Однако постоянно пополняющийся список разнообразных «ламинопатий» порождает вопрос, действительно ли все они связаны лишь со снижением эластичности клеток и тканей, имеющей первичную или вторичную природу.

Конечно, на уровне клетки, многие типы физиологического стресса могут переходить в механический стресс. Так, например, воздействие химических соединений может вызвать увеличение осмотического давления. Наоборот, ламинопатии могут отражать ускоренную селективное удаление из ткани поврежденных клеток с первичной тканевой мишенью, определяемой другими, пока неидентифицированными факторами. В этой области предстоит выполнить еще много исследований.

- Читать далее "Промежуточные филаменты хрусталика"


Оглавление темы "Промежуточные филаменты":
  1. Строение и функции промежуточных филаментов
  2. Белки промежуточных филаментов
  3. Кератины промежуточных филаментов
  4. Последствия мутации генов кератинов
  5. Белки III и IV типов промежуточных филаментов
  6. Строение и функции ламинов
  7. Промежуточные филаменты хрусталика
  8. Механизм сборки промежуточных филаментов
  9. Модификации промежуточных филаментов после трансляции
  10. Значение белков связанных с промежуточными филаментами
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   
Интенсивный курс "Стартовые хирургические манипуляции" в Санкт-Петербурге

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

24 октября 2017 Спектакль "Док.тор". Режиссер - Владимир Панков