Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Наследственные синдромы
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Белки III и IV типов промежуточных филаментов

• Некоторые белки промежуточных филаментов, относящиеся к типу III и IV, ко-экспрессируются в разных тканях

• Многие белки типа III и IV образуют друг с другом сополимеры

• Совместная экспрессия множественных типов белков промежуточных филаментов может маскировать эффект мутаций в белке, принадлежащим к одному из типов

• Десмин представляет собой необходимый белок мышц

• Виментин часто экспрессируется в одиночных клетках

• Мутации в генах белков типа III или IV обычно связаны с мышечными или неврологическими расстройствами, носящими дегенеративный характер

В таблице ниже перечислены гомологичные некератиновые белки промежуточных филаментов, которые относятся к группам III—IV. В данной статье мы рассмотрим белки промежуточных филаментов, относящихся к типам III и IV. Эти типы различаются по принципу гомологии по определенным последовательностям. К белкам III типа относятся десмин, виментин, фибриллярный кислый белок глиального происхождения (GFAP, фибриллы которого представлены на рисунке ниже) и периферии.

Эти белки дифференциально экспрессируются в клетках соединительной ткани, мышц, в нейронах и некоторых других дифференцированных клетках. Их экспрессия индивидуально регулируется для каждого белка и тесно связана со специфическими процессами дифференцировки. Некоторые из этих белков одинаково экспрессируются в разных тканях, а другие могут образовывать друг с другом сополимеры. Однако они никогда не образуют таких комплексов с кератинами (тип I/II) или с ламинами (тип V).

Так же как и для других белков промежуточных филаментов, мы пока точно не знаем, каким образом вариации в аминокислотной последовательности этих белков связаны с их специфическими функциями в клетках различных типов, хотя мутации в них хорошо коррелируют с различными нарушениями в функционировании соответствующей ткани.

Десмин представляет собой белок, необходимый для функционирования клеток мышц всех типов (поперечнополосатых, сердечной и гладких); подобно кератину эпителиальных клеток, десмин обеспечивает упругость ткани при физических воздействиях. Десминовые филаменты проходят между точками скрепления сократительных структур (например, саркомер поперечнополосатых мышц). Эти места в клетках мышц являются сайтами приложения значительных механических усилий. Поэтому десмин можно рассматривать как белок, обеспечивающий устойчивость мышечных клеток к механическому воздействию.

Такая точка зрения возникла после того, как оказалось, что ткани, в клетках которых десмин отсутствует или находится в мутантной форме, теряют способность противостоять механическим воздействиям. Десмин образует комплексы с другими белками типа III; в некоторых клетках он сополимеризуется также с белками типа IV.

В отличие от десмина, который экспрессируется в тканях состоящих из плотных агрегатов клеток, таких как мышечная и эпителиальная, экспрессия виментина типична для клеток, которые функционируют изолированно, или в виде рыхло-связанных клеточных ассоциатов или слоев. В процессе развития виментин экспрессируется после кератинов и остается во многих мезенхимальных и соединительнотканных клетках взрослого организма, от фибробластов до кроветворных клеток и клеток эндотелия сосудов, а также некоторых видов эпителия.

Астроциты и глиальные клетки представляют собой клетки центральной нервной системы, отличные от нейронов. Они необходимы для роста, дифференцировки и регенерации последних. Все астроглиальные клетки экспрессируют GFAP, который обычно экспрессируется вместе с виментином или белком нестином, относящимся к группе IV. Такая совместная экспрессия защищает клетки от последствий мутаций или утраты одного из генов. Эксперименты по двойному нокауту генов, проведенные на животных, показали, что эти промежуточные филаменты типа III необходимы для нормального функционирования астроцитов в центральной нервной системе.

Эти клетки необходимы для заживления ран и развития устойчивости к осмотическому шоку. Для нормального функционирования астроцитам необходимо сформировать отростки, которые при отсутствии промежуточных филаментов несут различные дефекты.

Периферии, главным образом, экспрессируется в клетках периферической нервной системы. При формировании аксонами отростков они вначале синтезируют периферии и виментин; затем этот синтез сменяется экспрессией триплета белков нейрофиламентов (NF-L, NF-M, и NF-H). Впрочем, после повреждения нервной ткани экспрессия периферина быстро возобновляется. По-видимому, для нормального выполнения белком своих функций важен его уровень. Так, в экспериментах на животных показано, что слишком высокое содержание периферина приводит к летальным последствиям, а его отсутствие — к утрате некоторых небольших сенсорных аксонов.

Филаменты фибриллярного кислого белка
Филаменты астроцитов спинного мозга, состоящие из глиального фибриллярного кислого белка (GFAP).

В настоящее время гомологичный тип IV включает триплет белков нейрофиламентов низкой, средней и высокой молекулярной массы (NF-L, NF-M и NF-H), а также а-интернексин, нестин, синкоилин и синемин. В тканях большинство белков типа IV присутствуют в гетерополимерной форме, и гораздо более эффективно образуют сополимеры с белками типа III или другими белками, относящимися к типу IV. В зрелых нейронах, белки триплета нейрофиламентов почти всегда экспрессируются вместе, в то время как синкоилин и два продукта альтернативного сплайсинга синемина (а и b) преимущественно экспрессируются в клетках мышц и сополимеризуются с белками группы III.

Согласно иммуногистохимическим данным, синкоилин и синемин, так же как и десмин, локализованы в мышечных клетках, в точках приложения нагрузки. Возможно, что эти белки промежуточных филаментов тоже обеспечивают устойчивость клеток к нагрузкам.

Необычайная длина аксональных выростов в нейронах (у нейронов седалищного нерва человека она может достигать 1 м) свидетельствует о важности поддержания соответствующего уровня экспрессии белков нейрофиламентов, необходимых для укрепления цитоплазмы. В процессе развития экспрессия нейрофиламентов происходит по сложной программе, которая включает одновременный синтез многих белков. Соответствующие профили накладываются и смещаются относительно друг друга. Таким образом, нейроны постоянно экспрессируют промежуточные филаменты. Первым экспрессируются нестин и виметин. (Подобно GFAP астроглии, при раневых повреждениях нейрональный нестин может экспрессироваться повторно.)

По мере удлинения выростов, доминирующим становится синтез а-интернексина, который сменяется NF-L, и наконец, происходит экспрессия крупных белков нейрофиламентов. В стабилизации сформировавшихся аксонов и нейритов важную роль играет триплет белков нейрофиламентов.

У нескольких белков, относящихся к группе IV, имеются длинные хвостовые домены, которые участвуют в организации каркасных структур цитоплазмы. В хвостовом домене NF-H присутствует ряд повторов, представляющих собой последовательность Lys-Ser-Pro, которая является сайтом фосфорилирования. Когда происходит фосфорилирование этих повторов, хвостовой домен приобретает высокий положительный заряд и ориентируется под прямым углом к оси филамента. Это способствует растяжению цитоплазмы аксона. У мышей число аксонов и их диаметр коррелирует с уровнем экспрессии белков нейрофиламентов.

Большему диаметру аксона соответствует более быстрая проводимость нервного импульса, что является особенно важным фактором в эволюции крупных по размеру тел позвоночных.

Мутации в генах белков группы III связаны с развитием многочисленных патологических состояний, механизм которых в некоторых случаях удалось выяснить в экспериментах на животных. У человека мутации в генах GFAP связаны со смертельным нейродегенеративным заболеванием, болезнью Александера. В экспериментах на животных показано, что в отсутствие GFAP наблюдается аномальная реакция астроглии на повреждения, и астроциты не образуют цитоплазматических выростов. В десмине обнаружено много патологических мутаций, которые происходят в разных участках белковой структуры.

У человека мутации в гене десмина связаны с дефектами сердечно-сосудистой системы, в особенности с развитием сердечной недостаточности на почве дилатационной кардиомиопатии, а также с некоторыми формами мышечной дистрофии. У мышей при отсутствии десмина стенки важнейших кровеносных сосудов становятся слишком мягкими и не могут поддерживать надлежащий уровень кровяного давления. Это вызывает растяжение уже ослабленного сердца, что приводит к дилатационной кардиомиопатии. При многих десминовых миопатиях в мышечных клетках обнаруживаются агрегаты этого белка, напоминающие кератиновые агрегаты, видимые в кератиноцитах больных с тяжелой формой EBS.

С мутациями в виментине не связано ни одно из известных заболеваний, что, по-видимому, отражает его способность экспрессироваться вместе с другими белками филаментов.

Почти все мутации в белках нейрофиламентов, относящихся к типу IV, локализованы в головном или хвостовом домене. Они связаны с такими нейродегенеративными заболеваниями, как амиотрофный латеральный склероз, Charcot-Marie-Tooth типа 1 и 2Е и болезнь Паркинсона. Большая длина цитоплазмы нейрона делает ее уязвимой к воздействиям различного рода, а не только к связанным с ее повышенной хрупкостью. Белки нейрофиламентов образуются в клетке и затем с помощью белковых моторов микротрубочек транспортируются по аксонам.

Сплетения нейрофибрилл служат общим показателем нейродегенеративного процесса. Они представляют собой внутриклеточные скопления нейрофиламентов, однако неизвестно, являются ли они причиной возникновения патологии. Эти сплетения могут возникать вследствие воздействий других факторов, влияющих на транспорт в аксонах, например такого, как нарушение функционирования микротрубочек По сравнению с кератинами, при развитии заболеваний, мутации в белках нейрофиламентов гораздо труднее поддаются причинно-следственному анализу.

«Кератинопатии» обычно проявляются при рождении или вскоре после него, в то время как большинство нейродегенеративных заболеваний развиваются поздно, что затрудняет проведение генетических исследований.

Белки промежуточных филаментов III-VI типов
Белки промежуточных филаментов человека, объединенные в типы III—IV по принципу гомологии.

- Читать далее "Строение и функции ламинов"


Оглавление темы "Промежуточные филаменты":
  1. Строение и функции промежуточных филаментов
  2. Белки промежуточных филаментов
  3. Кератины промежуточных филаментов
  4. Последствия мутации генов кератинов
  5. Белки III и IV типов промежуточных филаментов
  6. Строение и функции ламинов
  7. Промежуточные филаменты хрусталика
  8. Механизм сборки промежуточных филаментов
  9. Модификации промежуточных филаментов после трансляции
  10. Значение белков связанных с промежуточными филаментами
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Будем рады вашим вопросам и отзывам: