Пенициллины и их свойства. Устойчивые к бета-лактамазам антистафилококковые пеницилины
Пенициллин был открыт Александром Флемингом в 1928 г. как метаболит Penicillium notatum, в связи с чем антибиотик и получил свое название. Пенициллины состоят из В-лактамного кольца, соединенного с 5-членным, серосодержащим тиазолидиновым кольцом. Модификация боковой цепи в позиции 6 В-лактамного кольца приводит к образованию веществ с различной антибиотической активностью. Существует четыре вида пенициллинов: стандартные пенициллины, антистафилококковые пенициллины, аминопенициллины и пенициллины против псевдомонас.
Стандартными пенициллинами являются бензилпенициллин (пенициллин G) и феноксиметилпенициллин (пенициллин V). Пенициллин V значительно более стабилен в присутствии кислоты, чем пенициллин G, поэтому пенициллин V используют для перорального приема, пенициллин G применяют парентерально.
Кроме кристаллического пенициллина G, предназначенного для в/в терапии, существует две депонированные, или дюрантные (с пролонгированным действием) формы пенициллина G, которые вводят исключительно внутримышечно:
• водный прокаин-пенициллин G представляет собой смесь прокаина и пенициллина. Прокаин замедляет всасывание пенициллина, что позволяет сохранить терапевтическую концентрацию в крови в течение примерно 12 час;
• бензатин-пенициллин G, содержащий пенициллин G и аммонийное основание. После депоинъекции пенициллин G присутствует в сыворотке в низкой, но определимой концентрации до 1 мес. Его используют главным образом для лечения сифилиса (кроме нейросифилиса), а также для предотвращения рецидивов ревматической лихорадки.
Пенициллин остается лекарством выбора при стрептококковых и менингококковых инфекциях, сифилисе и инфекциях, вызываемых Pasteurella multocida, хотя известны случаи возникновения резистентности стрептококков, особенно S. pneumoniae, и менингококков в некоторых регионах мира.
Пенициллин применяют в комбинации с аминогликозидами для лечения инфекций, вызываемых энтерококками и Listeria monocytogenes. Он остается также важным средством терапии стоматологических инфекций, включая актиноми-коз, поскольку большинство бактерий полости рта чувствительны к пенициллину.
Когда пенициллин G в больших дозах вводят в/в, его концентрация в СМЖ достигает уровня, достаточного для терапевтического эффекта при нейросифилисе и менингите, вызванном чувствительными штаммами S. pneumoniae и Neisseria meningitidis.
Антистафилококковые пенициллины устойчивы к действию стафилококковой бета-лактамазы.
Большинство штаммов стафилококков мутируют, становясь резистентными к стандартным пенициллинам в результате продукции пенициллиназы ((3-лактамазы). Получено несколько пенициллинов, стабильных в присутствии стафилококковой (3-лактамазы.
Первым из таких антистафилококковых пенициллинов был метициллин. Сейчас его используют редко вследствие относительно частого возникновения аллергического интерстициального нефрита. Вместо него предпочитают применять либо нафциллин, либо один из изоксазолил-пенициллинов. Последние представляют собой аналоги исходного вещества оксациллина, полученные путем введения в молекулу атомов галидов (хлора или фтора). Замещение водорода хлором дает клоксациллин и диклоксациллин, а при замещении фтором получают фторклоксациллин.
Нафциллин и изоксазолил-пенициллины используют для лечения стафилококковых инфекций, однако эти препараты неэффективны против резистентных к метициллину штаммов. Антимикробная активность четырех изоксазолил-пенициллинов сходна, но они различаются по степени их оральной абсорбции, причем оксациллин всасывается значительно хуже, чем три других. Нафциллин, не принадлежащий к изоксазолил-пенициллинам, при пероральном приеме всасывается слабо, в связи с чем его применяют парентерально.