Синтетические глюкокортикостероиды различают по силе, продолжительности действия и сопутствующему минералокортикостероидному эффекту.
Глюкокортикостероиды назначают для коррекции следующих состояний:
• нехватки гормонов надпочечников;
• подавления сверхактивности системы ГГН;
• подавления аутоиммунных заболеваний;
• предотвращения отторжения при пересадках органов;
• лечения лимфоцитарных опухолей;
• лечения аллергических расстройств, например астмы и кожных нарушений.
Глюкортикостероиды применяют при широком спектре заболеваний. Цель лечения дефицита гормонов надпочечников состоит в имитации физиологического действия кортизола. При лечении других болезней глюкокортикостероиды применяют в дозах выше физиологических, цель назначения состоит в достижении максимальной терапевтической пользы и минимизации побочных эффектов, таких как ятрогенная надпочечниковая недостаточность, остеопороз, атеросклероз, инфекции и психоневрологические расстройства.
Для уменьшения побочных эффектов глюкокортикостероидной терапии используют различные стратегии. Одной из стратегий, нацеленных на уменьшение побочных эффектов терапии глюкокортикостероидами, является перемежающееся дозирование, например прием лекарства через день при аллергических заболеваниях. В данном случае используют различия в периодах полувыведения различных глюкокортикостероидов. Доказано, что глюкокортикостероиды подавляют аллергические проявления при приеме каждые 48 час, а подавление системы ГГН более краткосрочное.
Одна и та же доза глюкокортикостероида при введении каждые 2 дня может дать желательный терапевтический эффект при меньшем риске ятрогенной недостаточности надпочечников, чем более частый прием.
Другой способ оптимизации терапии — местное применение глюкокортикостероидов при псориазе и контактном дерматите и ингаляции при астме и хронических обструктивных болезнях легких.
При ингаляциях достигаются более высокие местные концентрации глюкокортикостероидов при незначительном увеличении их уровня в крови, таким образом уменьшаются побочные эффекты. Тем не менее топические глюкокортикостероиды при лечении хронических заболеваний усваиваются в количествах, достаточных для подавления функции гипофиза. Терапевтический эффект также улучшается при приеме плохо усваиваемых или быстро разлагающихся в печени глюкокортикостероидов.
Глюкокортикостероиды различаются по эффективности, продолжительности действия и степени минералокортикостероидной активности. Терапевтическая эффективность любого глюкокор-тикостероида определяется четырьмя факторами:
• концентрацией препарата в тканях-мишенях;
• степенью активности;
• продолжительностью действия;
• периодом полувыведения.
Сравнение эффективности глюкокортикостероидов позволяет выбрать препарат для адекватной замены. Однако оценки эффективности неточны, т.к. не дают полной картины длительности действия. Например, дексаметазон имеет в 7 раз более высокий аффинитет к рецепторам, чем гидрокортизон, но в 150 раз сильнее подавляет функцию надпочечников уже через 1 день после однократного приема. Синтетические глюкокортикостероиды длительного действия, такие как дексаметазон и бетаметазон, с большей вероятностью будут подавлять функции гипофиза, чем средства короткой продолжительности действия.
Если терапию гидрокортизоном проводят при надпочечниковои недостаточности для создания естественного профиля секреции кортизола, то утром и после обеда назначают неравные дозы препарата, чтобы более точно воспроизвести физиологическую реакцию. Эндогенно вводят кортизол в дозе 10 мг/сут (28 ммоль/сут). Гидрокортизон высокоактивен, но при замене часто бывают необходимы большие ежедневные дозы.
Синтетические глюкокортикостероиды обладают различной минералокортикостероидной активностью, синтетические минералокортикостероиды (например, флудрокортизон) также назначают при лечении недостаточности функции надпочечников.
В основе всех глюкокортикостероидов, природных и синтетических, лежит стероидное кольцо — 17-углеродная химическая структура из четырех соединенных колец. Стероидное кольцо, используемое в эндогенном синтезе глюкокортикостероидов, образуется из холестерина. Эндогенные глюкокортикостероиды в основном имеют гидроксильные радикалы, прикрепленные к стероидному кольцу в типичных местах. Радикалы многих синтетических глюкокортикостероидов представлены преимущественно фтором. Эти радикалы не изменяют существенно действия глюкокортикостероидов, однако определяют степень минералокортикостероидной активности.
Помимо изменения соотношения глюкокортикостероидной и минералокортикостероидной активности, радикалы изменяют фармакокинетику. Например, флутиказон очень плохо усваивается, поэтому его применяют местно, но он очень быстро метаболизируется в печени.
