MedUniver Дерматология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Дерматология:
Дерматология
Основы дерматологии
Опухоли кожи
Инфекции кожи и подкожной клетчатки
Болезни и уход за кожей новорожденного
Болезни и уход за кожей детей
Лимфомы кожи
Фиброматозы кожи
Книги по дерматологии
Косметология:
Уход за волосами
Уход за лицом
Уход за телом
Уход за ногтями
Косметика и макияж
Советы косметолога
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Генотоксические канцерогены. Негенотоксические канцерогены. Цитохром Р-450 в коже.

Как видно из изложенного выше, существуют два типа канцерогенов: канцерогены-инициаторы и канцерогены-промоторы. Это разделение соответствует классификации канцерогенов на генотоксические и эпигенетические.

Генотоксические канцерогены, включая ПАУ, которые имеют наибольшее значение для канцерогенеза кожи, подвергаются метаболической активации с образованием конечных алкилирующих метаболитов, являющихся короткоживушими, весьма реактивными соединениями, вызывающими саркомы на месте введения. Так называемые канцерогены прямого действия (например, бета-пропиолактон) образуют алкилирующие метаболиты в результате спонтанного распада в воде. В результате взаимодействия алкилирующих метаболитов с ДНК происходит образование аддуктов, из них наиболее изучены iV-7-метилгуанин и 0-6-метилгуанин (МГ). Первый из них образуется чаще, но сравнительно быстро удаляется из ДНКпри репарации. Что касается 0-6-МГ, то эффективность индукции опухолей в определенных органах коррелирует с высоким содержанием или персистенцией именно этого аддукта.

Изучение метаболизма канцерогенов было начато с ПАУ, и установлены стадии метаболизма бензпирена: БП-7,8-эпоксид, при гидролизе переходящий в БП-7,8-дигидродиол, который в результате дополнительного эпоксидирования преобразуется в конечный канцерогенный метаболит БП-7,8-диол-9,10-эпоксид. Последний индуцирует трансформацию клеток, вызывая мутации в кодонах 12 и 61 протоонкогена c-H-ras. 60% мутаций являются GT-трансверсиями и 30% мутаций АТ-трансверсиями.

Негенотоксические канцерогены называют также канцерогенами промоторного типа. Для них характерны следующие особенности; 1) неэффективность однократного воздействия и неспособность служить инициаторами двухстадийного канцерогенеза; 2) необходимость больших доз и длительного беспрерывного воздействия; 3) остановка канцерогенеза при прекращении воздействия.

Предполагаемые механизмы канцерогенного действия негенотоксических канцерогенов: а) промоция спонтанной инициации; б) цитогоксичность со стойкой клеточной пролиферацией; в) оксидативный стресс; г) образование комплекса канцероген-рецептор; д) торможение апоптоза; е) нарушение межклеточных щелевых контактов.

канцерогены

Цитохром Р-450 в коже

Как говорилось выше, большая часть действующих на кожу канцерогенов окружающей среды (в том числе ПАУ) является в действительности про- или преканцерогенами и нуждаются в метаболической активации. Последняя осуществляется при помощи ферментной системы монооксигеназ, главными представителями которой являются изоферменты цптохрома Р-450. Основным органом, где локализуются эти изоферменты, является печень, но цитохром Р-450 обнаруживается и в других органах. Он найден и в коже различных млекопитающих, включая человека. Максимальная концентрация его имеется в высокодифференцированных клетках шиповатого слоя, минимальная — в базальном слое.

Кожа мышей чрезвычайно чувствительна к канцерогенному действию ПАУ. Форма цитохрома Р-450, участвующая в метаболизме ПАУ в коже, активно превращает БП в БП-7,8-диолы и далее в БП-диолэпоксиды. В результате взаимодействия конечных метаболитов БП с ДНК образуются, как и в других органах, аддукты ДНК — чаще гуаниновые и адениновые.

Клетки-мишени эпидермиса содержат энзимы, способные метаболизировать и детоксифицировать ПАУ и другие канцерогены. Энзимами, катализирующими первую (оксидатив-ную. или окислительную) фазу являются монооксигеназы (цитохром Р-450), пероксидазы (циклооксигеназы) и гидролазы (эпоксидгидролазы). Система эпидермальныхгидроксилаз (aryl hydrocarbon hydroxylase — АНН) в коже мышей отличается высокой активностью и индуцибельностью различными ПАУ. Наивысшая активность ее в норме обнаружена в эпидермисе и — в меньшей степени — в верхних слоях дермы.

Глкюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы, глютатион-5-трансферазы катализируют вторую фазу (конъюгации) взаимодействия канцерогена с эпидермисом. Метаболизм канцерогенов связан также с действием энзимов, участвующих в биосинтезе простагландинов и метаболизме арахидоновой кислоты.

Проводилось сравнение метаболизма ПАУ в эпидермисе кожи мыши и человека. Метаболизм ПАУ изучался в органных культурах кожи человека, клеточных культурах волосяных фолликулов и культурах кератинонитов. Было подтверждено, что эпителиоциты кожи человека также способны превращать БП, как и эпидермальные клетки мыши, в БП-9,10-диолы и БП-7,8-диолы, образовывать мутагенные метаболиты. Однако у человека обнаружены значительно более выраженные, чем у мышей, индивидуальные различия в метаболизме ПАУ. Другое различие касалось путей конъюгации первичных продуктов окисления: у мышей это главным образом, глюкуронизация, которая у человека играет незначительную роль.

Таким образом, метаболизм канцерогенов в эпителиоцитах кожи мыщи и человека имеет сходство и различия. Сходство выражается в способности гех и других образовывать мутагенные метаболиты. Различия заключаются, во-первых, в большей индивидуальной вариабельности реакций эпителиоцитов человека, во-вторых, в глюкуронизации реакции конъюгации у мыщей, не имеющей значения у эпителиоцитов человека.

- Читать далее "Промоторы опухолевого роста."


Оглавление темы "Канцерогенез - патогенез опухоли.":
1. Волосяные фолликулы. Строение волосяных фолликулов.
2. Сальные железы. Мышцы, поднимающие волос.
3. Кровоснабжение кожи. Рецепторы кожи.
4. Изменение структуры кожи. Неоплазии кожи.
5. История изучения канцерогенеза. Двухстадийный канцерогенез кожи.
6. Генотоксические канцерогены. Негенотоксические канцерогены. Цитохром Р-450 в коже.
7. Промоторы опухолевого роста.
8. Повреждение кожи и опухолевый рост. Волосяной цикл и опухоли грызунов.
9. Типы кератина в опухолях кожи. Инициация-промоция у животных.
10. Инициация-промоция опухоли у человека. Синдром Горлина—Голыпца.
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта