MedUniver Дерматология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Дерматология:
Дерматология
Основы дерматологии
Опухоли кожи
Инфекции кожи и подкожной клетчатки
Болезни и уход за кожей новорожденного
Болезни и уход за кожей детей
Лимфомы кожи
Фиброматозы кожи
Книги по дерматологии
Косметология:
Уход за волосами
Уход за лицом
Уход за телом
Уход за ногтями
Косметика и макияж
Советы косметолога
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

История изучения канцерогенеза. Двухстадийный канцерогенез кожи.

K.Yamagiwa и K.Ichicawa в 1914, 1917 гг. были первыми, кто получил экспериментальный рак длительным смазыванием кожи кроликов каменноугольной смолой. В последующие годы каменноугольной смолой стали широко пользоваться для получения рака кожи у лабораторных животных и эту модель стали называть дегтярным раком. В 1918 г. дегтярный рак был получен Tsutsui на белой мыши, и мышь затем стала (и остается цо сих пор) главным объектом экспериментальных исследований по канцерогенезу кожи. В нашей стране дегтярный рак был воспроизведен в 20-е годы в Ленинграде — Н.Н. Петровым и Н.А. Кроткиной в одной лаборатории и В.Г. Шором с его сотрудниками в другой. Детально история первых работ по экспериментальному раку кожи и других органов рассмотрена в монографии Л.М. Шабада «Очерки экспериментальной онкологии».

В последующем важными событиями для экспериментальной онкологии вообще и для экспериментального канцерогенеза кожи в частности было открытие метаболизма химических канцерогенов, «превратившее» большинство известных канцерогенов в проканце-рогены, и открытие онкогенов.

Двухстадийный канцерогенез кожи

В действительности речь здесь идет о многостадийном канцерогенезе, но до сих пор часто говорят именно о двухстадийном канцерогенезе, во-первых, по традиции, во-вторых потому, что у первых двух стадий имеются специфические этиологические агенты, которых нетутретьей стадии. J.C. Mottram был первым, кто применил двухстадийное использование химических агентов в индукции опухолей кожи: однократное нанесение субканцерогенной дозы бензпирена (БП) на кожу мышей с последующим многократным нанесением сильного раздражителя — кротонового масла.

Термины «инициация» и «промоция» были введены С. Friedwald и Н. Rous в 1944 г., а концепция двухстадийного канцерогенеза изложена в статье L. Berenblum и P.Shubik. Были сформулированы «правила» инициации-промоции. Доза канцерогена-инициатора должна быть или вообще неканцерогенной или вызывать небольшое количество неозлокаче-ствляющихся папиллом. Такой дозой ДМБА (7,12-диметилбензантрацен), который чаще всего используется как инициатор, является 10-50 мкг

Промотором называют агент, стимулирующий канцерогенез при его применении только после прекращения действия канцерогена (инициатора); коканцерогеном — агент, усиливающий канцерогенез при его применении до или одновременно с инициатором то есть влияющий на стадию инициации.

Единственным эффектом инициирующей дозы является реакция инициатора или продуктов его метаболизма с нуклеофильными центрами, приводящая к стойкому повреждению ДНК, передаваемому последующим поколениям клеток, которые оказываются чув-твительными к действию промоторов.

изучение канцерогенеза

Ранние изменения, вызываемые в коже канцерогенными ПАУ (полициклические ароматические углеводороды), неспецифичны и выражаются в развитии некротических изменений в эпидермисе, эрозий и изъязвлений. Подробно это описано Л.М.Шабадом.

Промотор ТФА (12-0-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат) при нанесении его на кожу вызывает вакуолизацию клеток эпидермиса, пик-ноз ядер, в последующем наступают регенеративные изменения с утолщением эпидермиса. Многие химиические вещества, не имеющие отношения к канцерогенезу, могут вызывать в коже указанные изменения, но особенностью повторного действия промоторов является их способность вызывать и поддерживать длительную гиперплазию эпидермиса. Такой способностью не обладают обычные химические раздражители. Стойкая гиперплазия эпидермиса кожи мышей считается показателем промотор-ных свойств вещества. Длительное нанесение ТФА на кожу хомячков не вызывет стойкой гиперплазии, но ТФА и не является промотором у этого вида животных

Другой специфической особенностью действия промоторов считалась индукция ими так называемых темных клеток — кератиноцитов базального слоя с темными зернами в цитоплазме. Указывалось, что до 10% клеток базального слоя при действии истинных промоторов могут быть темными кератиноцитами. В дальнейшем, однако, это направление развития не получило.

Инициация является необратимой: даже если нанесение промотора начинается через много месяцев после однократного воздействия инициатора, это приводит к появлению папиллом. Наоборот, промоция скорее обратима. Промотор должен наноситься длительно и часто, 1-2 раза в неделю. При прекращении его действия часть уже появившихся папиллом может регрессировать, другие папилломы продолжают расти, но прекращается появление новых папиллом.

Если промежутки между нанесениями промотора увеличиваются до 4 недель, эффект резко ослабевает. Обратимость действия промоторов является относительной: на далеко зашедшей стадии опухолевой прогрессии (независимая прогрессия) прекращение действия промотора может лишь замедлить процесс озлокачествления, но не останавливает его.

Одним из основных положений гипотезы о двухфазном развитии опухолей было допущение о не канцерогенности кротонового маела. В последующем, однако, было показано, что кротоновое масло является истинным канцерогеном, хотя и более слабым, чем БП, MX бета-метилхолантрен) и ДМБА. В одних работах кротоновое масло вызвало папилломы у 50% мыщей через год после начала его нанесения, в других — в еще более ранние сроки и с развитием в части случаев злокачественных опухолей. В ряде опытов смазывание кожи кротоновым маслом, помимо папиллом кожи, вызвало аденомы легких и рак молочной железы, а при кормлении — папилломы преджелудка. 12-#-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТФА), выделенный из кротонового масла и оказавшийся более сильным промотором, является также и более сильным канцерогеном, чем кротоновое масло — у 50% мышей папилломы развивались через 24-32 недели после начала смазывания.

Канцерогенные свойства были обнаружены и удругих веществ, обладавших промоторными свойствами: фенола, триэтиленгликоля, твина-60, антралина. Таким образом, возникшие в начале создания гипотезы об инициации — промоции представления о «чистых» промоторах не оправдались. Не существует, естественно, и чистых инициаторов, то есть агентов, обладающих инициирующими, но не канцерогенными свойствами. Все инициаторы — истинные канцерогены или проканцерогены. Сильный инициатор бета-пропиолактон (он не нуждается в метаболической активации) вызывает папилломы у мышей, рак и меланотические опухоли у хомячков. Но канцерогены-инициаторы различаются по степени инициирующей активности. Среди ПАУ наиболее сильным инициатором является ДМБА — под «силой» инициатора подразумевается минимальное количество данного вещества, необходимое для инициирующего эффекта. Более слабым инициатором является MX и еще более слабым БП. Инициирующими свойствами при нанесении на кожу обладает системный канцероген JV-нитрозометилмочевина (опухоли нервной системы, лим-фомы и др.), но он не является канцерогеном для кожи мышей.

Одним из главных правил инициации — промоции является порядок применения: сначала инициатор, затем промотор, при обратном порядке опухоли не возникают. Это общее и всеми признаваемое положение, из которого, однако, имеются исключения. В ряде опытов предварительное воздействие кротонового масла, производимое за сутки до нанесения канцерогена (то есть в период максимального синтеза ДНК), существенно усиливало эффект обычной комбинации «канцероген—кротоновое масло». Дело здесь было, очевидно, не в промоторных или канцерогенных свойствах кротонового масла, а в стимуляции синтеза ДНК аналогичный эффект наблюдали под действием скипидара и скарификации.

В связи с установлением факта канцерогенности кротонового масла и выделенного из него ТФА было высказано мнение, что эффект инициации — промоции — это простой аддитивный эффект комбинации двух слабых канцерогенов. Кроме того, характерный эффект комбинации канцерогена с кротоновым маслом проявляется лишь в определенном интервале доз. Когда кротоновое масло (или твин) применяли в высоких дозах, результат от их комбинации мало чем отличался от аддитивного эффекта двух канцерогенов. В опытах «канцероген — кротоновое масло» был получен результат, аналогичный наблюдаемому при последовательном нанесении двух разных канцерогенов или прерывистом нанесении одного и того же канцерогена. В комбинации с канцерогенами кротоновое масло, даваемое в больших дозах, ведет себя как истинный канцероген, увеличивая частоту развития папиллом и злокачественных опухолей и сокращая их латентный период.

Указывалось также, что один из важных признаков инициации — промоции — множественные папилломы и их регрессия — может наблюдаться и при действии только канцерогенов, например, при однократном нанесении на кожу больших доз ДМБА.

Таким образом, мнение о сходстве эффектов комбинации «канцероген — кротоновое масло» с эффектами от комбинации истинных канцерогенов отнюдь не лишено оснований. Однако проявления феномена инициации — промоции в виде развития опухолей у 100% животных при их отсутствии у каждого из агентов, взятых по отдельности, огромного количества папиллом (по нескольку десятков у одной мыши) и их регрессия не сопоставимы по своим масштабам с наблюдаемыми при действии канцерогенов или их комбинации, то есть нет оснований говорить о неспецифичности самого феномена. В последние 10-15 лет эффекты промоторов начали вновь широко изучаться во всем мире.

- Читать далее "Генотоксические канцерогены. Негенотоксические канцерогены. Цитохром Р-450 в коже."


Оглавление темы "Канцерогенез - патогенез опухоли.":
1. Волосяные фолликулы. Строение волосяных фолликулов.
2. Сальные железы. Мышцы, поднимающие волос.
3. Кровоснабжение кожи. Рецепторы кожи.
4. Изменение структуры кожи. Неоплазии кожи.
5. История изучения канцерогенеза. Двухстадийный канцерогенез кожи.
6. Генотоксические канцерогены. Негенотоксические канцерогены. Цитохром Р-450 в коже.
7. Промоторы опухолевого роста.
8. Повреждение кожи и опухолевый рост. Волосяной цикл и опухоли грызунов.
9. Типы кератина в опухолях кожи. Инициация-промоция у животных.
10. Инициация-промоция опухоли у человека. Синдром Горлина—Голыпца.
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта