а) Беременность и фосфорорганические инсектициды. Пациенток, проглотивших фосфорорганические инсектициды во II или III триместре беременности, лечили атропином и пралидоксимом, и впоследствии эти женщины родили здоровых младенцев без каких-либо аномалий.
б) Взаимодействие с лекарствами. У пациентов, у которых под действием фосфорорга-нических соединений снижается активность холинэстеразы, впоследствии может развиться продолжительное апноэ в результате применения сукцинилхолина.
в) Механизм действия фосфорорганических инсектицидов:
- Мышцы. Karalliede и Henry изучали действие фосфорорганических соединений на скелетные мышцы. Фосфорорганические соединения вызывают ослабление мышц, обусловленное тремя различными механизмами. Первый отмечается в холинергической фазе. Деполяризационные и десенсибилизирующие блокады в нервно-мышечных синапсах обусловливают фасцикуляции, вплоть до паралича.
- Промежуточный синдром. Во время II, или промежуточной, фазы избыточного поступления ионов кальция в мышцы вследствие продолжительного взаимодействия медиатора и рецептора, вероятно, развивается мышечный некроз, хотя промежуточный синдром, по-видимому, обусловлен длительным ингибированием холинэстеразы. Некроз и последующее ослабление мышц и паралич начинают развиваться через 48—96 ч после интоксикации.
И в холинергической, и в промежуточной фазах могут быть поражены мышцы дыхательных путей, что чревато смертью от дыхательной недостаточности. Слабость в холинергической фазе часто проходит в течение 48 ч. Слабость, обусловленная мышечным некрозом, может длиться до 4 нед. Раннее введение холинэстеразных реактиваторов (оксимов) и покой способны уменьшить тяжесть паралича, наступившего в промежуточной фазе, но это предположение не было проверено в контролируемых клинических исследованиях.
Наконец, мышечная слабость бывает обусловлена демиелинизацией нервов. Это происходит через 2—3 нед после интоксикации и не затрагивает мышцы дыхательных путей. Выздоровление не бывает полным.
Промежуточный синдром требует клинического подтверждения. Он, по-видимому, не отличается от наблюдаемого при продолжительном ингибировании ацетилхолинэстеразы.
de Bleecker и соавт. изучали пациентов с промежуточным синдромом и отметили, что у таких пациентов происходят продолжительное ингибирование ацетилхолинэстеразы красных кровяных телец и экскреция метаболитов в мочу.
Этот синдром обладает типичными клиническими и электромиографическими признаками совокупного пре- и постсинаптического нарушения нервно-мышечной трансмиссии. Промежуточный синдром иногда развивается в результате неправильного лечения острого эпизода (например, неправильно выбраны время и доза введения оксимов, неправильно сделано искусственное дыхание).
- Взаимосвязь структура — активность. Оксимы полезны в том случае, когда ацетилхолинэстераза (АХЭ) находится в "нестареющей" форме. Эффективность оксимов зависит от химической формы ингибитора ацетилхолинэстеразы, концентрации оксима в плазме, продолжительности лечения оксимами и концентрации холинэстеразы в плазме. Спонтанная реактивация алкил-фосфорилированной холинэстеразы зависит от того, содержит ли фосфорорганический инсектицид диметиловые (например, деметон-5-метил, дихлорвос, диметоат, малатион) или диэтиленовые (например, хлорпирифос, диазинон, паратион) сложноэфирные группы, присоединенные к атому фосфора.
Из инсектицидов каждой группы образуются соответственно диметилфосфорилированная АХЭ или диэтилфосфорилированная АХЭ. Диметилфосфорилированная АХЭ быстро спонтанно реактивируется. Состояние больных может улучшиться даже без лечения оксимами. На пациентов, отравившихся диэтилфосфорилированными инсектицидами, лечение оксимами, вероятнее всего, окажет благоприятное действие.
- Острые эффекты. Холинергические признаки. Холинергические проявления отравлений фосфорорганическими соединениями зависят от баланса между мускариновыми и никотиновыми рецепторами. У пациентов более вероятны повышенное кровяное давление и тахикардия (никотиновые эффекты), чем брадикардия или гипотензия (мускариновые эффекты). Наиболее постоянный признак — миоз, но его отсутствие не исключает фосфорорганического отравления.
При дифференциальной диагностике миоза следует учитывать возможное действие опиатов (за исключением меперидина), пилокарпина, бромидов, фенотиазинов, парасимптомиметических средств, пропоксифена и фенциклидина. Достаточно надежным признаком являются мышечные фасцикуляции. Окончательной диагностике помогает наличие избыточных выделений (слезотечение, саливация, бронхорея, потоотделение). К признакам холинергического эффекта относятся диарея, мочеиспускание, миоз, бронхоспазм, рвота, слезотечение, саливация.
Поджелудочная железа. Панкреатит, развивающийся после проглатывания фосфорорганических соединений, может быть безболезненным, но и смертельным, однако в одном из исследований у всех детей наступило полное выздоровление. В случае проглатывания паратиона необходимо определить содержание ферментов поджелудочной железы в сыворотке и моче, а также провести ультразвуковое исследование и компьютерную томографию. При остром панкреатите может помочь гемоперфузия сыворотки.
Пренебрежение диагностикой острого панкреатита чревато риском развития кровотечений или геморрагического панкреатита.
- Хронические эффекты. Ниже приведены предположительные диагностические критерии для идентификации синдрома замедленного типа:
1. Информация о тяжелом остром отравлении фосфорорганическими соединениями, имевшем место примерно за 1—6 нед до появления симптомов.
2. Симптомы и признаки пол и невропатии и последующее появление (или отсутствие) одновременных пирамидальных признаков.
3. Денервационные изменения, выявляемые посредством электромиографии.
4. Медленное выздоровление.
5. Обоснованное исключение других нервных заболеваний.
- Болезнь овцеводов. У овцеводов, длительное время ухаживающих за овцами и применяющих растворы, содержащие фосфорорганические соединения, выявляются легкие психические нарушения.
д) Уровни в плазме. Во время 51-дневной госпитализации больного, проглотившего метилпаратион, максимальные уровни этого вещества составили 0,46 мг/л, а максимальная концентрация паратиона (ПТ) — 5,8 мг/л. После гемоперфузии с применением активированного угля концентрации ПТ и МПТ в плазме снизились (в первый день), но затем вновь поднялись. ПТ в плазме обнаруживался в течение 27 сут, и его концентрация снизилась при конечном периоде полувыведения 2,1 сут. Количество эритроцитов и уровень холинэстеразы не увеличивались в течение 32 сут.
При синдроме отсроченной невропатии электромиограмма может выявить признаки денервации. Спинномозговая жидкость обычно в норме, не считая некоторого повышения содержания белков. Раннее ингибирование лимфоцитарной нейротоксичной эстеразы может служить прогностическим фактором последующего (через 2—3 нед) развития отсроченной невропатии, индуцированной фосфорорганическими соединениями.
е) Уровни в крови. У 80-летнего пациента, проглотившего летальную дозу малатиона, отмечалась отсроченная полиневропатия, а уровень малатиона в крови составил 23,9 мкг/л.
ж) Антидоты фосфоорганических инсектицидов:
- Атропин. Атропин является неконкурентным антагонистом как мускариновых, так и ЦНС-эффектов при отравлении фосфорорганическими соединениями, ослабляя такие симптомы, как избыточные бронхиальные выделения, саливацию, потоотделение, анорексию, тошноту, чувство "стесненности" в надчревной области и груди, кишечные спазмы, рвоту и брадикардию. Атропин не влияет на мышечную слабость или дыхательную недостаточность при сильных отравлениях, так как он не реактивирует холинэстеразные ферменты.
Для установления диагноза следует внутривенно ввести 1 мг (взрослым) или 0,015 мг/кг (детям) и в течение 10 мин после введения наблюдать за признаками атропинизации (расширенные зрачки, сухая или красная кожа, спутанность сознания, тахикардия, лихорадка, непроходимость кишечника). В терапевтических целях симптоматичным пациентам вводят внутривенно по 2—4 мг взрослым или 0,015— 0,05 мг/кг детям каждые 15 мин по мере необходимости. В случаях умеренной интоксикации может потребоваться мягкая атропинизация в течение 48 ч. Введение атропина в качестве противоядия не требует подтверждения таких показателей, как уровень активности ацетилхолинэстераз. Атропин быстро метаболизируется, и в первые 24 ч часто бывает необходимо ввести большие дозы.
У пациентов с сильной интоксикацией выражена резистентность к обычным дозам атропина. При тяжелом отравлении паратионом потребовалось вводить 20 г атропина в течение 24 сут, а в случае преднамеренного проглатывания Cydon понадобилось капельное внутривенное введение атропина по 0,5—2,4 мг/кг в течение 6 нед. Конечной точкой атропинового титрования является скорее прекращение выделений или полная атропинизация, чем расширенные зрачки. Не следует ждать восстановления уровней активности холинэстеразы до того, как пациенты с тяжелыми симптомами пройдут курс лечения атропином. Применять атропин в профилактических целях не рекомендуется.