Метилксантины (производные теофиллина) используются в течение нескольких десятилетий в клинической практике в качестве бронхолитических средств. Тем не менее, до последнего времени вопрос о механизме действия теофиллина остается нерешенным. По-видимому, основными механизмами его действия следует считать блокаду фосфодиэстеразы ЦАМФ (ФДЭ ЦАМФ), конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами.
В течение длительного времени блокада ФДЭ ЦАМФ расценивалась как основной механизм действия теофиллина. Однако, в последние годы было показано, что терапевтические концентрации теофиллина подавляют активность ФДЭ в бронхиальных мышцах человека только на 5-10%. Это ставит под сомнение предположение о том, что блокада ФДЭ является ведущим механизмом действия теофиллина. В исследованиях, результаты которых были опубликованы в конце 80-х годов, было показано, что существуют низко- и высокомолекулярные формы ФДЭ, выделенные из лимфоцитов периферической крови здоровых доноров. Оказалось, что у больных бронхиальной астмой в фазу обострения заболевания достоверно повышалась активность высокомолекулярной фракции ФДЭ и именно в таких случаях теофиллин в терапевтических концентрациях подавлял ее активность. По-видимому во внеприступный период заболевания срабатывают другие механизмы действия теофиллина, не связанные с блокадой ФДЭ.
Весьма вероятным считается предположение о ведущей роли блокады пуриновых рецепторов теофиллином, как механизма противовоспалительного действия препарата. В соответствии с общепризнанной классификацией выделяют Р1 и Р2-пуриновые рецепторы. В Р1 классе, в свою очередь выделяют А1 и А2 рецепторы. Стимуляция А1-рецепторов сопровождается угнетением аденилатциклазы с последующим снижением уровня ЦАМФ; стимуляция А2-рецепторов - вызывает обратный ответ: активизацию аденилатциклазы и повышение содержания ЦАМФ в клетке и бронходилатацию. Теофиллин является блокатором A1 и А; рецепторов класса Р1. Так как у больных бронхиальной астмой отмечена повышенная активность А1-рецепторов, то теофиллин преимущественно блокирует именно их активность, что сопровождается бронхолитическим эффектом. Однако, как следует из описанных данных, эффект теофиллина зависит от соотношения и активности A1-подкласса и А2-подкласса пуриновых рецепторов, чем и можно объяснить наличие бронхолитического эффекта у одних больных и отсутствие его у других.
В последние годы появился ряд работ, в которых изучалось противовоспалительное действие метилксантинов.
Было показано, что в терапевтических концентрациях (9 мгГ/мл) теофиллин угнетает респираторный взрыв (образование активных форм кислорода) и продукцию лейкотриена - В4 активированными полинуклеарными нейтрофилами in vitro. Кроме того, оказалось, что теофиллин ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro и продукцию лимфоцитами интерлейкина-2. Эксперименты на животных подтвердили противовоспалительное действие теофиллина, причем, было подчеркнуто, что его эффективность возрастает при длительном использовании препарата. У больных теофиллин в терапевтических концентрациях в плазме крови (5-20 мгГ/мл) эффективно снижает активность хемотаксиса нейтрофилов и мононкулеаров. В нескольких фармакологических исследованиях, проведенных у больных бронхиальной астмой, было показано, что теофиллин, введенный перорально, ингибирует преимущественно позднюю фазу аллергической реакции, вызванной ингаляцией аллергена.
С другой стороны, имеется ряд работ, в которых опровергается противовоспалительное действие теофиллина. Так, было обнаружено, что теофиллин в терапевтических концентрациях (106и 105 М) усиливал метаболизм кислорода (образование его активных форм) в эозинофилах, стимулированных in vitro зимозаном. Кроме того, оказалось, что лечение пероральным теофиллином в течение 4-х дней (по 300 мГ дважды в день) или в течение 3-х месяцев (200-600 мГ вечером) не влияло существенно на гиперреактивность бронхов (спонтанную или индуцированную провокацией аллергена) у больных бронхиальной астмой.
Таким образом, имеющиеся данные литературы позволяют утверждать, что если теофиллин и обладает противовоспалительным действием, то оно является для него вторичным, а основным эффектом остается - бронхолитический.
Существует большое количество различных форм теофиллина, однако, в клинической практике в последние годы широко используются его пролонгированные формы. За последнее десятилетие уже созданы два поколения пролонгированных форм теофиллина: препараты I поколения - с двукратным режимом дозирования и препараты II поколения - с однократным режимом дозирования.
К препаратам первой группы относятся отечественные: теопек (табл. по 100, 200, 300 мг) и теобилонг (табл. по 300 мг), а также большое число зарубежных препаратов: ретафил (капсулы по 300 мг), тео-дур (табл. по 100, 200, 300 мг), теотард (табл. по 300 мг), вентакс (капсулы по 100, 200, 300 мг) и др. Рекомендуемая суточная доза этих препаратов составляет 300-600 мг, причем оптимальным считается прием 1/3 дозы -утром и 2/3 суточной дозы - вечером.
Препараты второй группы менее известны в нашей стране, хотя некоторые из них уже несколько лет используются врачами. К ним относятся: тео-24 (капсулы по 1200, 1500 мг), унифил (табл. по 200, 400 мг), эуфилонг (капсулы по 250, 350, 500 мг). Однократные режимы дозирования препаратов 24-часового действия также эффективны как и двукратные, но при этом отмечены большие колебания концентрации теофиллина в сыворотке.
Об эффективности использования перорального теофиллина можно судить только после 3-4 дней лечения препаратом. Необходимо помнить о том, что метилксантины имеют довольно широкий спектр побочных эффектов, причем их выраженность зависит от концентрации теофиллина в крови. Как известно, терапевтической считается концентрация теофиллина 10-20 мгГ/мл сыворотки крови. При концентрации 15-20 мкГ/ мл теофиллина уже могут отмечаться побочные эффекты, в первую очередь, со стороны пищеварительной системы. Основными симптомами при этом являются анорексия, тошнота, рвота, диарея. При концентрации теофиллина в плазме 20-30 мкГ/мл начинает страдать сердечнососудистая система, что проявляется тахикардией, нарушениями ритма сердца (вплоть до фибрилляции желудочков), гипотонией. Концентрации теофиллина 25-30 мкГ/мл и более в крови могут вызывать нарушения со стороны центральной нервной системы: бессонницу, тремор рук, моторное и психическое возбуждение, судороги. Иногда встречаются метаболические нарушения в виде гипергликемии, гипокалиемии, метаболического ацидоза.
Таким образом, при длительном лечении больных препаратами теофиллина желательно использовать лекарственный мониторинг (определение концентрации препарата в крови) во избежание передозировки и уменьшения возможности развития побочных эффектов от их применения.
