Крапивница и ангионевротический отек (отек Квинке) в какой-то момент жизни развиваются у 20% людей. Эпизоды крапивницы, длящиеся <6 нед, считаются острыми, тогда как уртикарные высыпания, которые наблюдаются на протяжении большинства дней на протяжении >6 нед, классифицируются как хронические. Это различие важно, потому что причины и механизмы развития крапивницы и терапевтические подходы в каждом случае отличаются.
а) Этиология и патогенез. Острая крапивница и ангионевротический отек часто вызваны аллергической реакцией, опосредованной IgE (табл. 1). Эта форма крапивницы со временем проходит самостоятельно и представляет собой процесс, который развивается, когда аллерген активирует тучные клетки кожи. Частые причины острой генерализованной крапивницы включают продукты питания, ЛС (особенно АБ) и яды жалящих насекомых. Если аллерген (латекс, перхоть животных) проникает через кожу локально, крапивница часто развивается в месте контакта.
Острая крапивница также м.б. результатом стимуляции тучных клеток, не опосредованной IgE, при действии радиоконтрастных в-в, вирусов (включая HBV и ВЭБ), опиатов и НПВС. Диагноз хронической крапивницы устанавливают, когда высыпания возникают в течение большинства дней недели на протяжении >6 нед и не являются физической крапивницей или рецидивирующей острой крапивницей при многократном воздействии определенного провоцирующего фактора (табл. 2 и 3). Ок. половины случаев хронической крапивницы сопровождается ангионевротическим отеком. Иногда ангионевротический отек развивается без сопутствующей крапивницы и является результатом аллергии, но рецидивирующий ангионевротический отек указывает на др. заболевания.
Типичный уртикарный элемент сыпи представляет собой эритематозный, зудящий, приподнятый волдырь, который бледнеет при надавливании, сохраняется непродолжительное время и проходит без остаточных повреждений, если только эта область не подвергалась сильному расчесыванию. Напротив, крапивница, связанная с сывороточной болезнью, СКВ или др. васкулитами, при которых биопсия кожи выявляет васкулит мелких сосудов, часто имеет характерные клинические признаки.
Высыпания не столько зудят, сколько вызывают чувство жжения, сохраняются >24 ч, не бледнеют при надавливании, представляют собой пузыри, заживают с образованием рубцов или сопровождаются кровоизлиянием в кожу (пурпура), что указывает на уртикарный васкулит. Атипичный внешний вид крапивницы или сопутствующие симптомы повышают вероятность того, что крапивница или ангионевротический отек м.б. проявлением системного заболевания (табл. 4).
б) Физическая крапивница. Крапивница и ангионевротический отек, вызванные физическими факторами, имеют общее свойство — индуцирование раздражителями окружающей среды, такими как изменение температуры или прямая стимуляция кожи давлением, поглаживанием, вибрацией или светом (см. табл. 2).
1. Холодовая крапивница. Холодовая крапивница характеризуется появлением локального зуда, эритемы и крапивницы/ангионевротического отека после воздействия холодового стимула. Охлаждение всего тела, напр. при плавании в холодной воде, может вызвать массовое высвобождение вазоактивных медиаторов, что приведет к артериальной гипотензии, потере сознания и даже смерти без своевременного лечения. Диагноз подтверждают с помощью провокационной пробы для выявления изоморфной холодовой реакции, когда к коже пациента прикладывают кубик льда на 5 мин. У пациентов с холодовой крапивницей характерные высыпания появляются через 10 мин после удаления кубика льда и согревания охлажденной кожи.
Холодовая крапивница м.б. связана с присутствием криопротеинов, таких как холодовые агглютинины, криоглобулины, криофибриноген и АТл Доната-Ландштейнера при вторичном сифилисе (пароксизмальная холодовая Hb-урия). У пациентов с криоглобулинами отдельные белки, по-видимому, отвечают за чувствительность к холоду и активируют каскад комплемента при инкубации in vitro с нормальной плазмой. Термин «идиопатическая холодовая крапивница» обычно применяется к пациентам без аномальных белков плазмы крови, таких как криоглобулины. Описаны также случаи холодовой крапивницы после вирусных инфекций. Холодную крапивницу следует отличать от семейного холодового аутовоспалительного синдрома (см. далее «Диагностика») (табл. 5; см. также табл. 3).
2. Холинергическая крапивница. Холинергическая крапивница характеризуется появлением мелких точечных зудящих волдырей, окруженных выраженной эритемой, и связана с физическими нагрузками, горячим душем и потоотделением. Как только температура кожи нормализуется, сыпь обычно проходит за 30-60 мин. Иногда наблюдаются симптомы более генерализованной холинергической стимуляции, такие как слезотечение, бронхообструкция, слюноотделение и обмороки. Эти симптомы опосредуются холинергическими нервными волокнами, которые иннервируют гладкие мышцы через парасимпатические нейроны и иннервируют потовые железы холинергическими волокнами, проходящими вместе с симпатическими нервами.
Повышение уровней гистамина в плазме крови совпадает с началом крапивницы, вызванной изменениями температуры тела (ТТ).
3. Дермографическая крапивница. Способность «рисовать» на коже, дермографизм (также называемый дермографизмом или самоиндуцированной крапивницей) может проявляться как изолированное заболевание или в сочетании с хронической крапивницей либо др. физической крапивницей. Его можно диагностировать, наблюдая за кожей после нанесения штриховых движений шпателем для языка. У пациентов с дермографизмом линейная реакция обусловлена рефлекторной вазоконстрикцией, вслед за которой появляется зуд, эритема и линейное покраснение, вызванное вторичной вазодилатацией и экстравазацией плазмы.
4. Крапивница и ангионевротический отек, вызванные давлением. Крапивница, вызванная давлением, отличается от большинства типов крапивницы или ангионевротического отека тем, что симптомы обычно возникают через 4-6 ч после воздействия давления. Клиническая картина неоднородна. Некоторые пациенты могут жаловаться на отек с зудом или без зуда, при отсутствии изменений на коже (без крапивницы) после надавливания, поэтому в данном случае более уместен термин «ангионевротический отек». Др. высыпания преимущественно уртикарные и не всегда сопровождаются значительным отеком.
При крапивнице наблюдается инфильтративное поражение кожи, характеризующееся инфильтратом из периваскулярных мононуклеарных клеток и отеком дермы, как при хронической идиопатической крапивнице. Симптомы возникают в местах давления тесной одежды; отеки стоп часто появляются после ходьбы; отек ягодиц может стать заметным после нескольких часов в положении сидя. Это заболевание м.б. изолированным или сочетаться с хронической идиопатической крапивницей. Диагноз подтверждают с помощью провокационной пробы, при которой давление прикладывают перпендикулярно коже. Часто это делается с помощью петли с прикрепленной к ней 10-фунтовой (4,5 кг) гирей, которую помещают на руку пациента на 20 мин.
5. Солнечная крапивница. Солнечная крапивница — редкое заболевание, при котором крапивница развивается через несколько минут после воздействия на кожу прямых солнечных лучей. Обычно сначала возникает кожный зуд через 30 с, затем появляется отек, ограничивающийся открытым участком кожи и окруженный заметной эритематозной зоной. Высыпания обычно исчезают через 1-3 ч после прекращения пребывания на солнце. При воздействии солнечных лучей на большие участки тела могут возникать системные симптомы, включая артериальную гипотензию и бронхообструкцию. Солнечная крапивница подразделяется на 6 типов в зависимости от длины волны света, которая вызывает поражения кожи, и способности или неспособности к пассивной передаче заболевания за счет сывороточных IgE.
Редкую врожденную ошибку метаболизма — эритропоэтическую протопорфирию — можно спутать с солнечной крапивницей из-за развития зуда и жжения на открытых участках кожи сразу после пребывания на солнце. При эритропоэтической протопорфирии может наблюдаться флуоресценция эритроцитов под воздействием УФО, и в моче обнаруживаются протопорфирины.
6. Аквагенная крапивница. У пациентов с аквагенной крапивницей появляются маленькие волдыри после контакта с водой, независимо от ее температуры, и тем самым их можно отличить от пациентов с холодовой крапивницей или холинергической крапивницей. Для проверки наличия аквагенной крапивницы используется прямое прикладывание влажного компресса к коже. В редких случаях причиной реакции м.б. хлор или др. следовые примеси.
в) Хроническая идиопатическая крапивница и ангионевротический отек. Хроническая идиопатическая крапивница и ангионевротический отек — распространенные заболевания неизвестного происхождения, которые часто сопровождаются нормальными стандартными лабораторными показателями и отсутствием признаков системного поражения. Хроническая крапивница не связана с аллергической реакцией. Она отличается от кожных реакций, вызванных аллергеном, и от физически индуцированной крапивницы тем, что при гист. исследованиях выявляется клеточный инфильтрат преимущественно вокруг мелких венул. При осмотре кожи обнаруживаются инфильтративные уртикарные высыпания с пальпируемыми приподнятыми краями, иногда значительно различающиеся по размеру и форме, но обычно округлые.
При биопсии типичного элемента сыпи выявляется периваскулярная мононуклеарная клеточная инфильтрация без некроза. В коже могут происходить разл. гистопатологические процессы, которые будут проявляться в виде крапивницы. Пациенты с гипокомплементемией и кожным васкулитом могут страдать крапивницей и/или ангионевротическим отеком. Биопсия этих элементов сыпи у пациентов с крапивницей, артралгиями, миалгиями и повышенной СОЭ (как проявлениями некротического воспаления венул) может выявить фибриноидный некроз с преимущественно нейтрофильным инфильтратом. Однако уртикарные высыпания м.б. клинически неотличимы от сыпи, которая наблюдается в более типичных случаях, не связанных с васкулитом.
При хронической крапивнице все чаще обнаруживаются антитиреоидные АТл. У пациентов обычно есть АТл к тиреоглобулину или микросомальному АГн (пероксидаза), даже при эутиреоидном статусе. Частота повышения уровня АТл к ЩЖ у пациентов с хронической крапивницей составляет ~12% по сравнению с 3-6% в общей популяции. У некоторых, но не всех пациентов наблюдается клиническое улучшение крапивницы при заместительной терапии гормонами ЩЖ. Роль аутоАТл к ЩЖ при хронической крапивнице неясна; их присутствие может отражать склонность организма к формированию аутоАТл, но они могут не играть прямой роли в хронической крапивнице.
У 35-40% пациентов с хронической крапивницей обнаруживается «+» результат кожной пробы с аутологичной сывороткой: если этим пациентам в/к ввести собственную сыворотку, развивается значительная реакция в виде волдыря и эритемы. Такие пациенты часто имеют активирующие комплемент АТл IgG к субъединице рецептора IgE, которые перекрестно связываются с этой субъединицей, вызывая дегрануляцию тучных клеток и базофилов. Еще у 5-10% пациентов с хронической крапивницей обнаруживаются АТл не к рецептору IgE, а к самому IgE.
1. Диагностика. Диагноз как острой, так и хронической крапивницы ставится в первую очередь по клинической картине, поэтому врач должен знать о разл. формах крапивницы.
Для крапивницы характерны нестойкие, зудящие, эритематозные, приподнятые волдыри, которые могут становиться напряженными и болезненными. Высыпания могут сливаться и образовывать полиморфные, серпигинозные или кольцевидные очаги поражения (рис. 1 и 2). Отдельные элементы сыпи обычно сохраняются от 20 мин до 3 ч, редко >24 ч. Высыпания часто исчезают и появляются в др. месте. При ангионевротическом отеке поражаются более глубокие п/к-ткани в таких местах, как веки, губы, язык, наружные половые органы, тыльная поверхность кистей или стоп либо стенка ЖКТ.
Рисунок 1. Полициклические уртикарные высыпания, связанные с инфузией простагландина Е2
ЛС и продукты питания — самые частые причины острой крапивницы. У детей вирусные инфекции также нередко вызывают крапивницу. Кожные аллергопробы на пищевые продукты м.б. полезны для выяснения причин острой крапивницы, особенно если результаты подтверждены анамнестическими данными. Роль подозреваемого продукта затем м.б. доказана с помощью элиминационной диеты и осторожной провокационной пробы в контролируемых условиях, если это необходимо. В отсутствие информации, указывающей на пищевую аллергию, кожные пробы на пищевые продукты и соблюдение элиминационных диет обычно бесполезны как при острой, так и при хронической крапивнице*.
У пациентов с отсроченной крапивницей через 3-6 ч после употребления мяса млекопитающих, измеряют уровень IgE к галактозе-α-1,3-галактозе, углеводному аллергену. Галактоза-α-1,3-галактоза является триггером в этих ситуациях, причем сенсибилизация, по-видимому, связана с укусами клещей в определенных географических регионах, напр. в среднеатлантических штатах США. Кожные пробы на аэроаллергены не показаны, если нет подозрений на контактную крапивницу (перхоть животных или пыльца трав). Дермографизм часто встречается у пациентов с крапивницей и может осложнить кожную аллергопробу, вызывая л/п-реакции, но это различие обычно заметно.
P.S. * Пациентам с ежедневной или почти ежедневной крапивницей рекомендуется соблюдение низкогистаминовой диеты. В случае гиперчувствительности к гистамину и др. биогенным аминам в пищевых продуктах псевдоаллергической реакции улучшение на фоне низкогистаминовой диеты наступает через 3 нед. КР РФ «Крапивница», Москва, 2019 г. (Разработаны: Российской ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов; Россиским обществом дерматовенерологов и косметологов; Союзом педиатров России.)
Аутоиммунные заболевания — редкие причины хронической крапивницы или ангионевротического отека. Тестирование in vitro сывороточной активации базофилов включает определение экспрессии поверхностного маркера CD63 или CD203 с донорскими базофилами после инкубации с сывороткой пациента. Возможность применения в клинической практике и значение этих тестов остаются спорными вопросами. ДД хронической крапивницы включает кожный или системный мастоцитоз, опосредованную комплементом дегрануляцию тучных клеток (напр., при ЦИК, ЗНО), смешанные заболевания соединительной ткани и кожные заболевания с образованием пузырей (напр., буллезный пемфигоид) (см. табл. 2).
В целом, лабораторные исследования должны ограничиваться ОАК с лейкоцитарной формулой, определением СОЭ, ОАМ, измерением уровня аутоАТл к ЩЖ и показателей функции печени. Дополнительные исследования необходимы, если у пациента наблюдается лихорадка, артралгия или повышение СОЭ (табл. 6; см. также табл. 4). У пациентов с рефрактерной крапивницей может потребоваться тестирование на АТл к рецептору высокоаффинного IgE. Наследственный ангионевротический отек потенциально опасен для жизни, обычно связан с недостаточной активностью ингибитора С1 и является самой важной семейной формой ангионевротического отека, но не сопровождается типичной крапивницей.
У пациентов с эозинофилией необходимо выполнить анализ кала для выявления яиц гельминтов и паразитов, поскольку глистные инвазии могут манифестировать в виде крапивницы.
Синдром эпизодического ангионевротического отека/крапивницы и лихорадки с сопутствующей эозинофилией был описан как у взрослых, так и у детей. В отличие от др. гиперэозинофильных синдромов, это заболевание имеет доброкачественное течение.
Биопсия кожи для диагностики возможного уртикарного васкулита рекомендуется при уртикарных высыпаниях, которые сохраняются в одном месте >24 ч, при наличии пигментных или пурпурных компонентов, а также при более выраженном жжении, а не зуде. Коллагенозы, напр. СКВ, могут манифестировать уртикарным васкулитом. Биопсия кожи при уртикарном васкулите обычно выявляет набухание эндотелиальных клеток посткапиллярных венул с некрозом стенки сосуда, перивенулярный инфильтрат из нейтрофилов, диапедез эритроцитов и отложения фибрина в сочетании с отложением иммунных комплексов.
Мастоцитоз характеризуется гиперплазией тучных клеток в костном мозге, печени, селезенке, ЛУ и коже. Часто наблюдаются симптомы активации тучных клеток: зуд, приливы крови к лицу, образование зудящих волдырей, боль в животе, тошноту и рвоту. Диагноз подтверждают с помощью биопсии костного мозга, в котором обнаруживается увеличение количества веретеновидных тучных клеток, экспрессирующих CD2 и CD25. Пигментная крапивница является самым частым кожным признаком мастоцитоза и может возникать как изолированная патология. Она характеризуется небольшими пятнами от желто-коричневого до красновато-коричневого цвета или выпуклыми папулами, на которых при расчесывании образуются зудящие волдыри (признак Дарье).
Этот признак может не проявляться, если пациент принимает антигистаминные ЛП. Диагноз подтверждают с помощью биопсии кожи с обнаружением увеличения количества тучных клеток в дерме.
Физическая крапивница должна рассматриваться у любого пациента с хронической крапивницей и соответствующим анамнезом (см. табл. 2). Папулезная крапивница часто возникает у маленьких детей, в основном на конечностях, в виде сгруппированных или линейных сильно зудящих волдырей или папул, главным образом, на открытых участках кожи в местах укусов насекомых.
Анафилаксия, вызванная ФН, манифестирует в виде разл. комбинаций зуда, крапивницы, ангионевротического отека, бронхообструкции, обструкции гортани или артериальной гипотензии после ФН. Для холинергической крапивницы характерны «+» результаты пробы с теплом и редкое развитие анафилактического шока. Сочетание употребления разл. пищевых аллергенов и ФН после приема пищи м.б. связано с крапивницей/ан-гионевротическим отеком и анафилаксией. У пациентов с этим комбинированным расстройством только пища или только ФН в отдельности не вызывают реакции.
Синдром Макла-Уэллса и семейный холодовой аутовоспалительный синдром представляют собой редкие, преимущественно наследственные заболевания, характеризующиеся рецидивирующими уртикарными высыпаниями. Синдром Макла-Уэллса проявляется артритом и болями в суставах, которые обычно манифестируют в подростковом возрасте. Заболевание связано с прогрессирующей нейросенсорной тугоухостью, рецидивирующей лихорадкой, повышением СОЭ (см. табл. 3 и 5), гипергаммаглобулинемией, амилоидозом почек и плохим прогнозом. Семейный холодовой аутовоспалительный синдром характеризуется холодовой сыпью, которая похожа на крапивницу, но редко бывает зудящей.
Воздействие холода приводит к дополнительным симптомам, таким как конъюнктивит, потливость, головная боль и тошнота. Продолжительность жизни пациентов обычно не уменьшается.
г) Лечение. Острая крапивница — это заболевание, которое проходит самостоятельно, и не требует лечения, кроме антигистаминных ЛП и избегания любого идентифицированного триггера. Гидроксизин и дифенгидрамин обладают седативным действием, но эффективны и часто используются для лечения крапивницы. Лоратадин, фексофенадин и цетиризин также эффективны и предпочтительны благодаря меньшей частоте сонливости и большей продолжительности действия (табл. 7).
В РФ не рекомендуется применение антигистаминных ЛС системного действия (седативных, ЛП первого поколения) всем пациентам с хронической крапивницей при отсутствии особых показаний как в виде таблеток, так и парентерально с целью минимизации побочных эффектов лечения*.
P.S. * КР РФ «Крапивница», Москва, 2019 г. (Разработаны Российской ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов; Российским обществом дерматовенерологов и косметологов; Союзом педиатров России.)
Эпинефрин 1:1000 в/м 0,01 мл/кг (максСД 0,3 мл), обычно обеспечивает быстрое купирование острой, тяжелой крапивницы/ангионевротического отека, но требуется редко. Короткий курс пероральных ГКС следует назначать только при тяжелых эпизодах крапивницы и ангионевротического отека, не поддающихся лечению антигистаминными ЛП.
Лучшее лечение физической крапивницы — избегание триггерного фактора. Полезны также антигистаминные ЛП. Ципрогептадин в несколько приемов является ЛП выбора при холодовой крапивнице. Лечение дермографической крапивницы состоит из местного ухода за кожей и приема антигистаминных ЛП; при тяжелых симптомах могут потребоваться высокие дозы. Первоначальная цель терапии — уменьшить зуд и стимуляцию расчесывания. Большинству пациентов помогает сочетание антигистаминных ЛП, солнцезащитных кремов и избегание солнечного света.
Хроническая крапивница редко отвечает на изменения диеты. Основой терапии является использование не вызывающих седативного эффекта или слабоседативных антигистаминных ЛП из группы H1-блокаторов. У пациентов с неэффективностью стандартных доз следующим подходом обычно является усиление блокады более высокими, чем рекомендуется обычно, дозами этих ЛП. Комбинация из трех ЛП, включающая антигистаминные ЛС из группы H1- и Н2-блокаторов и антагониста лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) эффективна у многих пациентов.
РФ: пациентам при необходимости рекомендуется увеличение дозы антигистаминного ЛС системного действия (второго поколения) увеличивать дозу одного, а не комбинировать разл. ЛС с целью полного или частичного устранения волдырей и кожного зуда*.
P.S. * КР РФ «Крапивница», Москва, 2019 г. (Разработаны Российской ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов; Российским обществом дерматовенерологов и косметологов; Союзом педиатров России.)
Если крапивница сохраняется после достижения максимальной блокады H1- и/или Н2-рецепторов, можно рассмотреть необходимость короткого курса пероральных ГКС, но их длительного приема лучше избегать. Моноклональное АТл омализумаб (анти-IgE) одобрено FDA для лечения хронической крапивницы у детей 12 лет и старше. Др. ЛП, которые используются при хронической крапивнице, но не одобрены FDA для лечения этого заболевания, включают циклоспорин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, колхицин, дапсон, микофенрлат, в/в-иммуноглобулин и плазмаферез.
РФ: рекомендуется добавить циклоспорин к терапии антигистаминными ЛП для системного применения (неседативными, второго поколения) при неадекватном контроле симптомов на фоне терапии антигистаминными ЛС системного действия (неседативными, второго поколения) и омализумабом (если симптомы сохраняются >6 мес, если симптомы нестерпимы, либо в отсутствие омализумаба) с целью полного или частичного устранения волдырей и кожного зуда*.
P.S. * КР РФ «Крапивница», Москва, 2019 г. (Разработаны Российской ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов; Российским обществом дерматовенерологов и косметологов; Союзом педиатров России.)
д) Наследственный ангионевротический отек. Наследственный ангионевротический отек (типы 1 и 2) — это наследственное АуД заболевание, обусловленное низким функциональным уровнем ингибитора С1 в плазме крови. Пациенты обычно отмечают эпизодические приступы ангионевротического отека или глубокого локализованного отека, чаще всего на кисти или стопе, которые начинаются в детстве и становятся гораздо более тяжелыми в подростковом возрасте. Самый частый симптом — плотный и не зудящий отек кожи, не сопровождающийся крапивницей. Отек обычно становится более выраженными через 1,5 дня, а затем проходит за то же время.
Однако продолжительность приступов м.б. весьма различная. У некоторых пациентов приступам предшествует появление маргинальной (ревматической) эритемы — эритематозной, не приподнятой и не зудящей сыпи.
Второй важный симптомокомплекс, отмечаемый пациентами, включает приступы сильной боли в животе, вызванные отеком слизистой оболочки любого отдела ЖКТ. По интенсивности боль м.б. такой же, как при остром животе, что часто приводит к ненужному хирургическому вмешательству. Во время этих приступов возможен запор или понос. Как правило, динамика развития отека ЖКТ такая же, как и у кожных приступов, и часто не совпадет по времени с периферическим отеком. У пациентов обычно наблюдается продромальный период, ощущение стянутости или покалывания в области отека, обычно длящееся несколько часов, с последующим развитием ангионевротического отека.
Отек гортани, самое опасное осложнение наследственного ангионевротического отека, может вызвать полную обструкцию ДП. Опасные для жизни приступы случаются нечасто, но более чем у половины пациентов в какой-то момент жизни развивается поражение гортани. Частым триггером является инъекция прокаина («Прокаина гидрохлорида») в десны во время стоматологических манипуляций, но также отек гортани бывает спонтанным. Клиническая картина может быстро ухудшаться, прогрессируя от легкого дискомфорта до полной ОДП за несколько часов.
Отек мягких тканей можно легко увидеть, если в процесс вовлечены глотка и язычок. Если отек прогрессирует до затруднения глотания слюны или изменения тембра голоса, пациенту может потребоваться экстренная интубация или даже трахеостомия, чтобы обеспечить проходимость ДП. Др. варианты клинического течения встречаются реже. У этих пациентов обычно отмечается плохая эффективность лечения эпинефрином, антигистаминными ЛП или ГКС.
В большинстве случаев причина приступа остается неизвестной, но у некоторых пациентов явными провоцирующими факторами оказываются травма или эмоциональный стресс. Такие ЛП, как иАПФ, которые подавляют деградацию брадикинина, значительно усугубляют течение заболевания, а эстрогены приводят к более тяжелым приступам. У некоторых женщин менструация также регулярно вызывает эпизоды наследственного ангионевротического отека. Частота приступов значительно различается как у разл. пациентов, так и у одного и того же человека в разл. время. У некоторых людей эпизоды наследственного ангионевротического отека развиваются еженедельно, тогда как у др. между приступами могут проходить годы. Эпизоды могут начаться в любом возрасте.
Cl-ингибитор является членом семейства протеаз серпинового типа, подобных а-антитрипсину, антитромбину III и ангиотензиногену. Эти белки стехиометри-чески инактивируют свои протеазы-мишени, образуя стабильные комплексы в соотношении 1:1 с ингибируемым белком. С1-ингибитор синтезируется в основном гепатоцитами и в меньшей степени — моноцитами. Регуляция продукции белка до конца не изучена, но считается, что андрогены могут стимулировать синтез С1-ингибитора, поскольку у пациентов с этим расстройством при терапии андрогенами отмечается повышение уровней Cl-ингибитора в сыворотке крови. Дефицит С1-ингибитора является АуД-заболеванием, при котором до 25% пациентов не имеют отягощенного семейного анамнеза.
Поскольку все пациенты с дефицитом С1-ингибитора являются гетерозиготными по этому дефекту гена, считается, что половины нормального уровня Cl-ингибитора недостаточно для предотвращения приступов. Диагностический подход показан на рис. 3.
Рисунок 3. (А) Диагностика дефицита С1-ингибитора в семьях с известным С1-INH-наследственным ангионевротическим отеком. (В) Диагностика С1-INH-наследственного ангионевротического отека у детей с ангионевротическим отеком неустановленной этиологии
РФ: детям до 1 года (у которых есть клинические признаки наследственного ангионевротического отека и/или есть семейный анамнез наследственного ангионевротического отека) рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA для ранней постановки диагноза. В норме у детей до 1 года уровни C1-INH и его функциональной активности значительно ниже, чем у взрослых. Именно поэтому использование этих показателей у детей до года с целью диагностики наследственного ангионевротического отека неинформативно.
Кроме того, неинформативным считается исследование концентрации комплемента в пуповинной крови доношенных новорожденных, т.к. его уровень ниже, чем уровень у взрослых*.
P.S. * КР РФ «Наследственный ангиоотек», Москва, 2020 г. (Утверждены: Российской Ассоциацией Аллергологов и Клинических иммунологов; Национальной Ассоциацией Экспертов в области Первичных Иммунодефицитов; Союзом Педиатров России; Медицинской Ассоциацией генетиков.)
Хотя С1-ингибитор был назван из-за своего действия на 1-й компонент комплемента (C1-эстеразу), он также способен ингибировать компоненты фибринолитического, свертывающего и кининового путей. В частности, С1-ингибитор инактивирует активированный плазмином фактор Хагемана (фактор XII), активированный фактор XI, предшественник тромбопластина плазмы и калликреин. В системе комплемента C1-INH блокирует активацию С1 и остальной части классического пути комплемента, связываясь с С1r и C1s. В отсутствие достаточного уровня C1-INH неконтролируемая активация С1 вызывает расщепление С4 и С2, следующих белков в каскаде комплемента. Уровни С3 остаются в норме.
C1-INH также ингибирует сериновые протеазы, связанные со стимуляцией пути активации лектина. Основным фактором, отвечающим за развитие отека, является брадикинин, важный нонапептидный медиатор, который может вызывать повышение проницаемости посткапиллярных венул. Брадикинин образуется в результате расщепления циркулирующего белка — высокомолекулярного кининогена — плазменным ферментом калликреином.
Описаны два основных генетических типа дефицита C1-INH, которые приводят фактически к одинаковому фенотипу. Ген C1-INH расположен в хромосоме 11 в области p11—q13. Наследование АуД с неполной пенетрантностью. Люди, унаследовавшие патологический ген, могут иметь широкий спектр клинических проявлений, от отсутствия симптомов до тяжелого отека. Наследственный ангионевротический отек 1 типа — самая распространенная форма, на которую приходится -85% случаев. Синтез C1-INH блокируется в участке измененного аллеля, или белок не секретируется нормально из-за неправильного процессинга белка, а секреция происходит в нормальном аллеле. В результате секреция нормального белка обеспечивает 20-40% от нормальной количественной сывороточной концентрации C1-INH.
Наследственный ангионевротический отек 2 типа составляет 15% случаев. Мутации одной из аминокислот вблизи активного центра ингибитора приводят к синтезу нефункционального белка C1-INH, и, опять же, уровни нормального функционирующего белка составляют менее половины от необходимого значения. Пациенты с наследственным ангионевротическим отеком 2 типа имеют нормальную или повышенную концентрацию белка, но низкую функциональную активность C1-INH.
Описан клинический синдром, напоминающий наследственный ангионевротический отек, который называется наследственный ангионевротический отек с нормальным C1-INH. Им страдают в основном женщины. Боли в животе отмечаются реже, а поражение верхних ДП — чаще. При этом заболевании не было описано никаких нарушений со стороны комплемента или C1-INH. Было обнаружено, что у 20% пациентов наблюдается нарушение функции фактора свертывания XII, но основная причина этого синдрома все еще неизвестна.
FDA одобрило очищенный C1-INH для профилактики приступов. Андрогены, такие как даназол, ингибитор гонадотропина, ранее использовались для предотвращения приступов, но слабые андрогены обладают множеством побочных эффектов, которые не позволяют использовать их у некоторых пациентов. Их применение у детей проблематично из-за риска преждевременного закрытия эпифизарных зон роста, а у беременных эти ЛС не используются. Ингибитор фибринолиза ε-аминокапроновая кислота также может эффективно предотвращать приступы и используется у детей, но его применение с течением времени приводит к развитию сильной усталости и мышечной слабости. Циклизованный аналог ε-аминокапроновой кислоты, транексамовая кислота, широко используется в Европе; но из-за ограниченной доступности менее широко применяется в США.
Транексамовая кислота считается более эффективной, чем е-аминокапроновая кислота, и имеет менее выраженную токсичность, но прямых сравнительных исследований почти нет. Механизм действия до конца неизвестен, и ЛП эффективен не у всех пациентов.
В 2008 г. FDA одобрило использование очищенного C1-INH (цинрайз), приготовленного из плазмы человека и предназначенного для в/в-введения, для профилактики этого заболевания у подростков и пожилых пациентов. Период полувыведения этого белка плазмы относительно короткий, ок. 40 ч, а зарегистрированная схема применения составляет 1000 ЕД 2 р/нед. В 2009 г. аналогичный очищенный ЛП ингибитора С1 (конестат альфа), предназначенный для в/в-введения в дозе 20 ЕД/кг, был одобрен FDA (и в Европе) для купирования острых приступов. В 2009 г. FDA одобрило п/к-введение ингибитора калликреина (экаллантида) для лечения острых эпизодов наследственного ангионевротического отека у пациентов в возрасте >16 лет. Этот пептид из 60 аминокислот в редких случаях вызывает анафилаксию, и его могут вводить только медработники.
В 2010 г. антагонист рецепторов брадикинина 2 типа (икатибант) был одобрен для лечения острых приступов наследственного ангионевротического отека у пациентов в возрасте >18 лет, а летом 2016 г. он был разрешен для лечения детей любого возраста. Эффективность всех ЛП наиболее высока, если их вводят в начале развития приступа, и они начинают оказывать заметное действие через 1-4 ч после лечения.
РФ: в настоящее время для купирования острых приступов зарегистрированы две группы ЛП: антагонист рецепторов брадикинина 2 типа (икатибант) и ингибитор C1-эстеразы человека*.
P.S. * КР РФ «Наследственный ангиоотек», Москва, 2020 г. (Утверждены: Российской Ассоциацией Аллергологов и Клинических иммунологов; Национальной Ассоциацией Экспертов в области Первичных Иммунодефицитов; Союзом Педиатров России; Медициснкой Ассоциацией генетиков.)
