P.S. Клинические рекомендации (КР) в РФ отсутствуют.
Род Enterovirus содержит большое количество вирусов, распространяющихся алиментарным и респираторным путями, которые вызывают широкий спектр заболеваний у пациентов любого возраста. Многие из них преимущественно поражают младенцев и детей младшего возраста.
а) Этиология. Энтеровирусы — безоболочечные одноцепочные вирусы с «+» полярностью из семейства Picornaviridae («вирус малой РНК»), которое также включает риновирусы, вирус гепатита А и пареховирусы. Исходные подгруппы энтеровирусов человека — полиовирусы, вирусы Коксаки и эховирусы — различались по характеру их репликации в культуре тканей и животных (табл. 1). Энтеровирусы были переклассифицированы на основе генетического сходства в четыре вида, человеческие энтеровирусы А-D.
Конкретные типы энтеровирусов различаются по АГн и генетическим свойствам в последовательностях, при этом энтеровирусы, открытые после 1970 г., классифицируются по видам и количеству (напр., энтеровирус D68 и А71). Хотя описано >100 типов, из них только 10-15 типов вызывают большую часть болезней. Ни одно заболевание не связано однозначно с каким-либо конкретным серотипом, хотя некоторые проявления референтно связаны с конкретными серотипами. Близкородственные пареховирусы человека могут вызывать клинические проявления, аналогичные энтеровирусным.
б) Эпидемиология. Энтеровирусные инфекции распространены по всему миру. В умеренном климате годовые пики эпидемии приходятся на лето/осень, хотя спорадические случаи заражения происходят круглый год. В США энтеровирусы являются причиной 33-65% острых лихорадочных заболеваний и 55-65% госпитализаций по поводу подозрения на сепсис у младенцев в летне-осенний период. В тропических/полутропических регионах энтеровирусы обычно циркулируют круглый год.
Как правило, одновременно циркулируют только несколько серотипов. Заражение разными серотипами может происходить в течение одного сезона.
Факторы, связанные с повышенной заболеваемостью и/или тяжестью течения, включают молодой возраст, мужской пол, контакт с детьми, плохую гигиену, перенаселенность и низкий социально-экономический статус. Более 25% явных инфекций возникает у детей <1 года. Грудное вскармливание снижает риск заражения, вероятно, за счет специфических АТл к энтеровирусам.
Человек — единственный известный естественный резервуар энтеровирусов человека. Вирус в основном передается от человека к человеку алиментарным и респираторным путями, хотя типы, вызывающие острый геморрагический конъюнктивит, могут передаваться воздушно-капельным путем. Вирус может передаваться вертикально, пренатально/в послеродовой период, возможно, при грудном вскармливании. Энтеровирусы могут выживать на разл. поверхностях окружающей среды, способствуя передаче вирусов через любые контаминированные предметы. Энтеровирусы также часто можно выделить из источников воды, сточных вод и влажной почвы.
Хотя заражение питьевой воды, плавательных бассейнов и прудов, резервуаров с водой в больницах иногда м.б. причиной передачи, такое загрязнение часто считается последствием, а не причиной заражения человека. Передача распространена в семьях (>50% риск распространения среди неиммунных контактов в домохозяйстве), детских садах, детских площадках, летних лагерях, детских домах и больничных яслях; при вспышках в закрытых учреждениях могут возникать серьезные вторичные инфекции. Риск передачи увеличивается при смене подгузников и снижается при мытье рук. Предполагается передача вируса клещами.
Крупные вспышки энтеровирусов включали эпидемии менингита (обычно эховирусы 4, 6, 9, 13 и 30); в Азии и Австралии эпидемии заболевания «рука-нога-рот» с тяжелым поражением ЦНС и/или сердечно-легочными заболеваниями, вызванными энтеровирусом А71; в США и Соединенном Королевстве вспышки атипичного тяжелого ящура, вызываемого вирусом Коксаки А6; в США и Европе — вспышки респираторного заболевания с острым вялым миелитом, вызванные энтеровирусом человека D68; в тропических и умеренных регионах — вспышки острого геморрагического конъюнктивита, вызванного энтеровирусом D70, вирусом Коксаки А24 и вариантом вируса Коксаки А24; и вспышки увеита среди населения.
ПЦР с обратной транскрипцией и геномное секвенирование помогают выявлять вспышки и демонстрировать, в зависимости от вспышки, общность их штаммов, различия между эпидемическими штаммами и более старыми штаммами-прототипами, изменения в циркулирующих вирусных подгруппах с течением времени, коциркуляцию нескольких генетических клонов, коинфекции с разл. серотипами энтеровирусов и ассоциации между конкретными геногруппами и/или генетическими заменами, а также эпидемиологические и клинические характеристики вспышек. Генетический анализ продемонстрировал рекомбинацию и генетический дрейф, которые приводят к эволюционным изменениям геномной последовательности и антигенности, а также к обширному генетическому разнообразию.
Напр., появление новых субгенотипов и генетических линий энтеровируса А71 может способствовать последовательным вспышкам и увеличению циркуляции.
Инкубационный период обычно составляет 3-6 дней, за исключением периода инкубации 1-3 дня при остром геморрагическом конъюнктивите. Инфицированные дети, как с симптомами заболевания, так и бессимптомные, часто выделяют культивируемые энтеровирусы из ДП в течение <1-3 нед, в то время как выделение с фекалиями продолжается <7-11 нед. РНК энтеровируса может выделяться с участков слизистой оболочки в течение сопоставимых и, возможно, более длительных периодов.
в) Патогенез. Макромолекулы клеточной поверхности, включая рецептор полиовируса, АГн очень поздней активации интегрина (VLA-2; англ. Very-late-activation antigen), фактор ускорения распада/комплемент-регуляторный белок (DAF/CD55), молекулу межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), ICAM-5 и рецептор вируса Коксаки-аденовируса, служат в качестве вирусных рецепторов. Кроме того, сиаловые кислоты респираторных эпителиальных клеток служат рецепторами для энтеровируса D68, энтеровируса D70 и вариантов вируса Коксаки А24, а рецепторы-«мусорщики» человека класса В2 (SCARB2; англ. Scavenger receptor class В2), гликопротеиновый лиганд-1 Р-селектина человека и специфичная для дендритных клеток молекула межклеточной адгезии-3-захватывающий неинтегрин (DC-SIGN; англ. Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin) являются рецепторами энтеровирусов A71.
После того как вирус прикрепляется к рецептору на поверхности клетки, конформационные изменения в поверхностных капсидных белках вытесняют гидрофобный «карманный» фактор, облегчая проникновение и освобождение вирусной РНК в цитоплазму.
Трансляция «+»-цепи РНК дает полипротеин, который подвергается расщеплению протеазами, кодируемыми в полипротеине. Несколько продуцируемых белков направляют синтез «-»-цепи РНК, которая служит матрицей для репликации новой «+»-цепи РНК. Геном имеет длину 7500 нуклеотидов и включает высоко консервативную 5’-некодирующую область, важную для эффективности репликации, и высоко консервативную 3’-область поли-А региона; они располагаются по разным сторонам непрерывной области, кодирующей вирусные белки. Конец-5’ ковалентно связан с небольшим вирусным белком (VPg), необходимым для инициации синтеза РНК. Существуют значительные различия в геномных областях, кодирующих структурные белки, что приводит к изменчивости антигенности.
Репликация сопровождается дальнейшим расщеплением белков и сборкой в икосаэдрические вирионы размером 30 нм. Из четырех структурных белков (VP1-VP4) в капсиде VP1 является наиболее важным детерминантом специфичности серотипа.
Дополнительные регуляторные белки, такие как РНК-зависимая РНК-полимераза и протеазы, также присутствуют в вирионе. В течение 5-10 ч после заражения ~104—105 вирионов высвобождаются из инфицированной клетки путем лизиса.
После алиментарного/респираторного заражения первоначальная репликация большинства энтеровирусов происходит в глотке и кишечнике, возможно, в М-клетках слизистой оболочки. Кислотная стабильность большинства энтеровирусов способствует выживанию в ЖКТ. Одновременно >2 энтеровирусов могут внедряться и реплицироваться в ЖКТ, но из-за вмешательства репликации 1-го типа часто тормозится рост гетерологичного типа. Первоначальная репликация большинства энтеровирусов в глотке и кишечнике сопровождается в течение нескольких дней размножением в лимфоидной ткани, такой как миндалины, пейеровы бляшки и регионарные ЛУ Первичная преходящая виремия (малая виремия) приводит к распространению в отдаленные участки РЭС, включая печень, селезенку, костный мозг и удаленные ЛУ.
Иммунный ответ хозяина может ограничивать репликацию и прогрессирование за пределы РЭС, что приводит к субклинической инфекции. Клинически выраженная инфекция возникает, если репликация происходит в РЭС и вирус распространяется посредством вторичной устойчивой виремии (большая виремия) к органам-мишеням, таким как ЦНС, сердце и кожа. Тропизм к органам-мишеням частично определяется серотипом инфицирующего вируса. Некоторые энтеровирусы, такие как энтеровирус D68, м.б. кислотолабильными, связывать рецепторы сиаловой кислоты на респираторных эпителиальных клетках ВДП/НДП и в первую очередь вызывать респираторные заболевания. Цитокиновые ответы могут способствовать развитию респираторных заболеваний, вызываемых этими вирусами.
Была также продемонстрирована преходящая ранняя виремия после инфицирования респираторным энтеровирусом D68.
Энтеровирусы могут поражать самые разные органы и системы, включая ЦНС, сердце, печень, легкие, ПЖЖ, почки, мышцы и кожу. Повреждение опосредуется некрозом и воспалительной реакцией. Инфекции ЦНС часто сопровождаются плеоцитозом СМЖ, состоящим из макрофагов и активированных Т-лимфоцитов, и смешанной воспалительной реакцией менингеальной оболочки. Поражение паренхимы может затрагивать белое и серое в-во ГМ, мозжечок, базальные ганглии, ствол мозга и спинной мозг с периваскулярным и паренхиматозным смешанным/лимфоцитарным воспалением, глиозом, клеточной дегенерацией и нейронофагоцитозом.
Энцефалит во время эпидемий энтеровируса А71 характеризуется тяжелым поражением ствола ГМ, серого в-ва спинного мозга, гипоталамуса, субталамических и зубчатых ядер и может осложняться отеком легких, легочным кровотечением и/или интерстициальным пневмонитом, предположительно, вторичным по отношению к повреждению ствола ГМ, симпатической гиперактивностью, миоклонусом, атаксией, вегетативной дисфункцией и дисфункцией ЦНС, системной воспалительной реакцией (включая гиперэкспрессию цитокинов и хемокинов).
Иммунологическая перекрестная реактивность с тканью мозга была постулирована как один механизм, ответственный за неврологические повреждения и последствия после энтеровирусной инфекции А71.
Энтеровирусный миокардит характеризуется периваскулярными и интерстициальными смешанными воспалительными инфильтратами и повреждением миоцитов, возможно, опосредованным вирусными цитолитиками (напр., расщеплением дистрофина/фактора сывороточного ответа) и механизмами врожденного и адаптивного иммунитета. Хроническое воспаление может сохраняться после элиминации вируса.
Возможность для энтеровирусов вызывать хроническую инфекцию является спорной. Было высказано предположение о хронической инфекции при ДКМП кардиомиопатии и ИМ, но последовательности РНК энтеровирусов и/или АГн были обнаружены в тканях сердца в некоторых, но не во всех сериях. Инфекции, вызываемые энтеровирусами, такими как вирус Коксаки В4, во время/после беременности, являлись триггерами развития β-клеточных ауто-АТл и/или диабета 1-го типа у генетически восприимчивых людей. Было высказано предположение о наличии стойкой инфекции в мононуклеарных клетках ПЖЖ, кишечника, периферической крови с последующими иммуномодулирующими эффектами, но эти данные противоречиво.
Точно так же «стойкая» инфекция связана со множеством состояний, включая боковой амиотрофический склероз, синдром Шегрена, СХУ и опухоли ЖКТ. В одном большом ретроспективном тайваньском когортном исследовании обнаружена связь ранней энтеровирусной инфекции с возникновением небольшого риска развития лимфоцитарного и миелоидного лейкоза.
Тяжелые неонатальные инфекции могут вызывать некроз печени, кровотечение, воспаление, эндотелиит и вено-окклюзионную болезнь; смешанные воспалительные инфильтраты миокарда, отек и некроз; воспаление мозговых оболочек и ГМ, кровотечение, глиоз, некроз и повреждение белого в-ва; воспаление, кровотечение, тромбоз и некроз легких, ПЖЖ и надпочечников; ДВС-синдром. В/утробные инфекции характеризуются плацентитом и инфекцией нескольких органов плода, таких как сердце, легкие и ГМ.
Выработка типоспецифических нейтрализующих АТл, по-видимому, является наиболее важной иммунной защитой, опосредующей профилактику и восстановление после инфекции. Вырабатываются АТл: IgM, за которыми следуют долгосрочные IgA и IgG, а также секреторный IgA, опосредующий иммунитет слизистой оболочки. Хотя может произойти местное повторное инфицирование ЖКТ, репликация обычно ограничена и не связана с заболеванием. Эксперименты in vitro и на животных предполагают, что гетеротипические АТл могут усиливать заболевание, вызванное др. серотипом. Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что субнейтрализующие концентрации серотипоспецифичных АТл могут приводить к АТл-зависимому усилению энтеровирусной инфекции А71. Врожденная и клеточная защита (макрофаги и цитотоксические Т-лимфоциты) могут играть важную роль в выздоровлении от инфекции.
Измененные клеточные реакции на энтеровирус А71, включая истощение Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров, обусловливали тяжелый менингоэнцефалит и отек легких.
Гипогаммаглобулинемия и агаммаглобулинемия предрасполагают к тяжелым, часто хроническим энтеровирусным инфекциям. Точно так же перинатально инфицированные новорожденные, у которых отсутствуют материнские типоспецифические АТл к инфекционному вирусу, подвержены риску тяжелого заболевания. Заболеваемость, связанная с энтеровирусом А71, увеличивается у детей >6 мес, когда уровни материнских серотип-специфичных АТл снижаются. К др. факторам риска серьезных заболеваний относятся молодой возраст, подавление иммунитета (посттрансплантационные и лимфоидные ЗНО), а также, согласно моделям на животных и/или эпидемиологическим наблюдениям, физические упражнения, переохлаждение, недоедание и беременность. Наличие специфических генов человеческих лейкоцитарных АГн, полиморфизмы генов иммунного ответа (напр., IL-10 и интерферона- γ) и низкие уровни витамина А обусловливают восприимчивость к энтеровирусу А71 и тяжесть заболевания.
г) Клинические проявления. Проявления разнообразны: от бессимптомной инфекции до недифференцированных лихорадочных/респираторных заболеваний в большинстве случаев и значительно реже тяжелых заболеваний, таких как менингоэнцефалит, миокардит и неонатальный сепсис. Большинство людей не имеют симптомов или имеют очень легкую форму заболевания, но могут служить источником распространения инфекции. Клинические проявления заболевания чаще встречаются у маленьких детей.
1. Неспецифическое лихорадочное заболевание. Неспецифические фебрильные заболевания являются наиболее частыми клиническими проявлениями, особенно у младенцев и детей младшего возраста. Их трудно отличить от серьезных инфекций, таких как ИМП, бактериемия и бактериальный менингит, часто требуется госпитализация с обследованием и превентивной АБ-терапией у младенцев с подозрением на бактериальную инфекцию.
Заболевание обычно начинается внезапно с повышения ТТ до 38,5-40 °C, недомогания и раздражительности. Сопутствующие симптомы могут включать летаргию, анорексию, диарею, тошноту, рвоту, дискомфорт в животе, сыпь, боль в горле и респираторные симптомы. У детей старшего возраста м.б. головные боли и миалгии. Проявления, как правило, неспецифические и могут включать легкий конъюнктивит, глоточную инъекцию и шейную лимфаденопатию. Может присутствовать менингит, но у младенцев часто нет специфических клинических признаков, таких как менингеальные симптомы/выпуклый большой родничок, характерных для менингита. Лихорадка длится в среднем 3 дня и иногда бывает двухфазной. Продолжительность болезни обычно 4-7 дней, но может варьировать от 1 дня до >1 нед. Количество лейкоцитов и результаты стандартных лабораторных анализов в целом нормальны, хотя может наблюдаться транзиторная нейтропения. Сопутствующие энтеровирусные и бактериальные инфекции встречаются редко, но могут наблюдаться у небольшого числа младенцев.
Энтеровирусные заболевания могут вызывать широкий спектр кожных проявлений, включая макулезные, макуло-папулезные, по типу крапивницы, везикулярные и петехиальные высыпания. Сообщалось о редких случаях ИТП. Энтеровирусы также обнаруживаются при розовом лишае. В целом частота кожных проявлений обратно пропорциональна возрасту. Серотипы, обусловливающие возникновение сыпи, это эховирусы 9, 11, 16 и 25; вирусы Коксаки А 2, 4, 6, 9 и 16; вирусы Коксаки В 3-5 и энтеровирус А71. Иногда вирус можно выделить из везикулярных поражений кожи.
2. Болезнь «рука-нога-рот». «Рука-нога-рот» — болезнь с характерной сыпью, чаще всего вызывается вирусом Коксаки А16, иногда в крупных вспышках, а также м.б. вызвана энтеровирусом А71; вирусами Коксаки А 5, 6, 7, 9 и 10; вирусами Коксаки В 2 и 5, а также некоторыми эховирусами. Обычно это легкое заболевание с/без субфебрильной ТТ. При поражении рта ротоглотка воспалена, часто имеются разбросанные болезненные пузырьки на языке, слизистой оболочке щек, задней части глотки, нёбе, десне и/или губах (рис. 1). Они могут изъязвляться, оставляя неглубокие поражения размером 4-8 мм с окружающей эритемой. Макулопапулезные, везикулярные и/или пустулезные поражения могут возникать на руках и пальцах, стопах, ягодицах и в паху (см. рис. 1 и 2). Поражения кожи чаще возникают на руках, чем на ногах, и чаще встречаются на дорсальной поверхности, хотя могут поражать ладони и подошвы. Сыпь на кистях и стопах обычно болезненна, везикулы размером 3-7 мм рассасываются за ~1 нед. Поражения ягодиц обычно не прогрессируют до образования пузырьков.
Рисунок 1. (А) Овальные волдыри на ладонях у ребенка с болезнью «рука-нога-рот» (инфекция, вызванная вирусом Коксаки А16). (В) Овальные волдыри на стопах ребенка с болезнью «рука-нога-рот». (С) Эрозия языка у ребенка с инфекцией рук и рта.
Рисунок 2. Атипичная болезнь «рука-нога-рот». Везикуло-буллезная сыпь на правой ягодице и задней части бедра.
Распространенные везикулярные высыпания, описываемые как экзема Коксаки, могут осложнять уже существовавшую экзему. Вирус Коксаки А6, в частности, вызывает относительно тяжелое, атипичное заболевание рук и ног (и герпангины), поражающее взрослых и детей, которое характеризуется лихорадкой, генерализованной сыпью (лицо, проксимальные конечности и туловище, а также руки, ступни и ягодицы), болью, обезвоживанием и шелушением ладоней и подошв (рис. 2). Онихомадез (выпадение ногтей) наблюдался после заражения вирусом Коксаки А6 и др. вирусами Коксаки. Заболевание, вызванное энтеровирусом А71, может вызывать неврологические и сердечно-легочные заболевания, особенно у детей раннего возраста. Заболевание, вызываемое вирусом Коксаки А16, также иногда может вызывать такие осложнения, как энцефалит, острый вялый паралич, миокардит, перикардит и шок.
3. Герпангина. Герпетическая ангина характеризуется внезапным появлением лихорадки, боли в горле, дисфагии и болезненных поражений в задней части глотки. Диапазон ТТ от нормальной до 41 °C; лихорадка, как правило, наблюдается у молодых пациентов. У детей старшего возраста могут возникнуть головная боль и боль в спине, а в 25% случаев — рвота и боль в животе. Характерные поражения, присутствующие на передних дужках миндалин, мягком нёбе, нёбном язычке, миндалинах, задней стенке глотки и иногда на задней щечной поверхности, представляют собой отдельные пузырьки 1-2 мм и язвы, которые увеличиваются в течение 2-3 дней до 3-4 мм и окружены эритематозными кольцами размером <10 мм. Количество поражений может варьировать от 1 до >15, но чаще всего ~5. Остальная часть глотки выглядит нормальной/минимально гиперемированной.
Большинство случаев протекает в легкой форме и не имеет осложнений. Однако может произойти обезвоживание вследствие ограничения питья, в некоторых случаях развивается менингит/более тяжелое заболевание. Лихорадка обычно длится 1-4 дня, а исчезновение симптомов наступает через 3-7 дней. Герпангину вызывают разл. энтеровирусы, в т.ч. энтеровирус А71, но чаще всего замешаны вирусы Коксаки А.
4. Респираторные проявления. Такие симптомы, как боль в горле и насморк, часто сопровождают энтеровирусные заболевания, а иногда и доминируют над ними. Др. респираторные симптомы могут включать одышку, обострение БА, апноэ, ОРДС, пневмонию, средний отит, бронхиолит, круп, паротит и фаринготонзиллит, которые иногда м.б. экссудативными. Инфекция НДП м.б. значительной у пациентов с ослабленным иммунитетом. Кластеры и вспышки тяжелых респираторных заболеваний, включая пневмонию и одышку (как у детей с БА в анамнезе, так и у детей, не страдающих БА), все чаще обусловливаются множественными линиями энтеровируса D68.
Плевродиния (болезнь Борнхольма), наиболее часто вызываемая вирусами Коксаки В 3, 5, 1 и 2 и эховирусами 1 и 6, представляет собой эпидемическое/спорадическое заболевание, характеризующееся приступообразной болью в ГК, вызванной миозитом с поражением мышц ГК и брюшной стенки и, возможно, воспалением плевры. Эпидемии, которые происходят каждые 10-20 лет, затрагивают детей и взрослых, но большинство случаев возникает у лиц <30 лет. Недомогание, миалгии и головная боль сопровождаются внезапным повышением ТТ и спастической плевритической болью в груди/верхней части живота, усиливающейся от кашля, чихания, глубокого ды-хания/др. движений. Во время спазмов, которые длятся от нескольких минут до нескольких часов, боль м.б. сильной, а дыхание обычно быстрое, поверхностное и хрипящее, что свидетельствует о пневмонии/воспалении плевры. Шум трения плевры отмечается во время эпизодов боли у <10% пациентов. РОГК в целом нормальные, но могут выявляться легочные инфильтраты/плевральный выпот.
Боль в животе может указывать на колики, кишечную непроходимость, аппендицит, перитонит. Она обычно проходит в течение 3-6 дней, но может сохраняться до недель. Симптомы могут иметь двухфазный/реже рецидивирующий характер, с менее выраженной лихорадкой во время рецидивов. Плевродиния может сопровождаться менингитом, орхитом, миокардитом/перикардитом.
У пациентов с энтеровирусным А71 энцефалитом ствола ГМ может возникать опасный для жизни некардиогенный отек легких, кровотечение и/или интерстициальный пневмонит.
5. Проявления со стороны глаз. Эпидемии острого геморрагического конъюнктивита, в первую очередь вызываемого энтеровирусом D70 и вариантом вируса Коксаки А24/А24, носят взрывной характер и отличаются высокой контагиозностью, распространяясь в основном посредством передачи «глаз-рука-глаз». Дети школьного возраста, подростки и взрослые 20-50 лет имеют самые высокие показатели поражений. Внезапное появление сильной боли в глазах сопровождается светобоязнью, нечеткостью зрения, слезотечением, эритемой и застоем, отеком век, преаурикулярной лимфаденопатией и в некоторых случаях субконъюнктивальными кровоизлияниями и поверхностным точечным кератитом. Субконъюнктивальное кровоизлияние — отличительный признак случаев энтеровируса D70 (>70%), реже встречается при инфекциях, вызванных вирусом Коксаки. Выделения из глаз изначально серозные, но при вторичной бактериальной инфекции они становятся слизисто-гнойными. Системные проявления, включая лихорадку и головную боль, встречаются <20% случаев; иногда возникают симптомы фарингоконъюнктивальной лихорадки.
Восстановление обычно происходит за 1-2 нед. Изредка возникает полирадикулоневропатия/острый вялый паралич при инфицировании энтеровирусом D70. Иногда причиной кератоконъюнктивита м.б. др. энтеровирусы.
Эпидемический и спорадический увеит у младенцев, вызванный подтипами энтеровирусов 11 и 19, может сопровождаться серьезными осложнениями, включая разрушение радужной оболочки, катаракту и глаукому. Энтеровирусы могут вызывать хориоретинит, увеорети-нит, неврит зрительного нерва и одностороннюю острую идиопатическую макулопатию.
6. Миокардит и перикардит. На энтеровирусы приходится примерно 25-35% случаев миокардита и перикардита доказанной этиологии. Чаще всего причиной бывают вирусы Коксаки В, хотя вирусы Коксаки А и эховирусы также могут вызывать заболевание. Несоразмерно сильно страдают подростки и молодые люди (особенно физически активные мужчины). Миоперикардит м.б. доминирующим признаком/одним из проявлений диссеминированного заболевания, напр., у новорожденных. Заболевание варьирует от относительно легкой до тяжелой формы. Симптомы со стороны ВДП часто предшествуют усталости, одышке, боли в груди, ЗСН и аритмиям. Клиника может имитировать ИМ; возможно развитие внезапной смерти (включая очевидный синдром внезапной детской смерти).
Шум трения перикарда указывает на поражение перикарда. РОГК часто визуализирует увеличенное сердце, а ЭхоКГ подтверждает расширение желудочков, снижение сократимости и/или перикардиальный выпот.
ЭКГ часто выявляет отклонения сегмента ST, зубца Т и/или нарушение ритма, а концентрация сывороточных ферментов миокарда часто повышена. Острая смертность от энтеро-вирусного миокардита составляет 0-4%. У большинства пациентов наступает полное выздоровление без инвалидизации. Иногда может развиться хроническая кардиомиопатия, воспалительные микроаневризмы желудочков, констриктивный перикардит. Роль инфекции при хронической дилатационной кардиомиопатии противоречива. Энтеровирусы вызывают поздние осложнения со стороны сердца после его трансплантации, острые коронарные нарушения, включая ИМ, эндокардит и перинатальную кардиомиопатию. Сердечно-легочная дисфункция, наблюдаемая при эпидемиях энтеровируса А71, чаще всего протекает без признаков миокардита и может иметь нейрогенное происхождение; однако описан также истинный миокардит.
7. Проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Желудочно-кишечные симптомы, такие как рвота (особенно при менингите), диарея (редко тяжелая) и боль в животе, встречаются часто, но обычно не доминируют. Диарея, гематохезия, кишечный пневматоз и некротический энтероколит наблюдались у недоношенных детей во время вспышек болезней в яслях. Энтеровирусная инфекция вызывает развитие острого/хронического гастрита, инвагинации, хронического воспаления кишечника у пациентов с гипогаммаглобулинемией, спорадического гепатита у здоровых детей, тяжелого гепатита у новорожденных, панкреатита, что может привести к временной внешнесекреторной недостаточности ПЖЖ.
Вирусы Коксаки В являются вторыми после паротита причинами орхита, чаще всего он проявляется у подростков. Заболевание часто бывает двухфазным; лихорадка и плевродиния/менингит сменяются через 2 нед орхитом, часто с эпидидимитом. Энтеровирусы также выявляются при нефрите и IgA-нефропатии.
8. Неврологические проявления. Энтеровирусы являются наиболее частой причиной вирусного менингита среди лиц, вакцинированных от эпидпаротита, на них приходится >90% заболеваний в случае установления причины. Менингит особенно характерен для младенцев, в основном у детей <3 мес, часто развивается во время эпидемий. Наиболее встречающиеся серотипы представлены вирусами Коксаки В 2-5; эховирусами 4, 6, 7, 9, 11, 13, 16 и 30; а также энтеровирусами D70 и А71. У младенцев и детей младшего возраста в основном протекает в легкой форме и не имеет специфических менингеальных признаков, тогда как для >50% детей >1-2 лет характерно наличие ригидности затылочных мышц. Лихорадка присутствует в 50-100% случаев и может сопровождаться раздражительностью, недомоганием, головной болью, светобоязнью, тошнотой, рвотой, анорексией, сонливостью, гипотонией, сыпью, кашлем, ринореей, фарингитом, диареей и/или миалгией.
В некоторых случаях наблюдается двухфазность, присутствует лихорадка и неспецифические симптомы, сохраняющиеся несколько дней, а через некоторое время болезнь возвращается с новым эпизодом лихорадки и менингеальными признаками.
Повышенная ТТ обычно снижается через 3-5 дней, др. же симптомы у младенцев и маленьких детей обычно проходят в течение 1 нед. У взрослых симптомы, как правило, более серьезны и продолжительны. При исследовании ликвора обнаруживается плеоцитоз (обычно <500, но иногда достигает 1000-8000 лейкоцитов/мкл; в первые 48 ч представлены преимущественно полиморфноядерными клетками, затем — в основном мононуклеарными); нормальное/слегка пониженное содержание глюкозы (10% <40 мг/дл); нормальное/слегка повышенное содержание белка (обычно <100 мг/дл). Параметры СМЖ в норме у 50% детей младшего возраста, несмотря на обнаружение в ней энтеровируса, м.б. нормальными у детей старшего возраста на раннем этапе заболевания.
Острые осложнения возникают у 10% детей младшего возраста, включают простые и сложные судороги, нарушение дыхания, повышение ВЧД, синдром несоответствующей секреции АДГ, вентрикулит, преходящую церебральную артериопатию и кому. Долгосрочный прогноз для большинства детей, даже с острыми осложнениями, благоприятный.
Энтеровирусы также вызывают >10-20% случаев энцефалита с установленной причиной. Наиболее часто встречающиеся серотипы включают эховирусы 3, 4, 6, 9 и 11; вирусы Коксаки В 2, 4 и 5; вирус Коксаки А 9; а также энтеровирус А71. После начальных неспецифических симптомов наблюдается прогрессирование энцефалопатии, характеризующейся спутанностью сознания, слабостью, сонливостью и/или возбуждением. Симптомы чаще всего носят генерализованный характер, хотя могут наблюдаться очаговые проявления, включая фокальные двигательные припадки, гемихорею, острую мозжечковую атаксию, афазию, экстрапирамидные симптомы и/или очаговые аномалии при визуализации. Обычно присутствуют менингеальные признаки и показатели СМЖ, аналогичные энтеровирусному менингиту, что позволяет характеризовать большинство случаев как менингоэнцефалит. Степень тяжести варьирует от легкого изменения психического статуса до состояния комы и децеребрации.
Долгосрочные осложнения, включая эпилепсию, слабость, паралич ЧМН, спастичность, задержку психомоторного развития, потерю слуха, смерть, могут возникать после тяжелой формы заболевания. Хронизация/рецидивы наблюдались редко.
В Азии и Австралии неврологические проявления были отмечены во время эпидемий энтеровируса А71 и в меньшей степени болезни Коксаки А16. У многих заболевших детей наблюдалась болезнь «рука-нога-рот», у некоторых — герпангина, в остальных случаях кожно-слизистых проявлений не было. Неврологические синдромы у части детей представлены менингитом, менингоэн-цефаломиелитом, острым вялым параличом, синдромом Гийена-Барре, поперечным миелитом, острым диссеминированным энцефаломиелитом, мозжечковой атаксией, синдромом опсоклонуса-миоклонуса, доброкачественной интракраниальной гипертензией, энцефалитом ствола ГМ (ромбэнцефалит, поражающий средний мозг, мост и продолговатый мозг). Ромбэнцефалит при энтеровирусе А71 характеризуется изменением сознания, миоклонусом, рвотой, атаксией, нистагмом, тремором, аномалиями ЧМН, вегетативной дисфункцией, на МРТ визуализируются поражения в стволе ГМ, таламусе и мозжечке.
Хотя у некоторых детей болезнь протекает в легкой форме и обратимо, у др. быстро развивается некардиогенный (вероятно, нейрогенный) отек легких и кровоизлияние, сердечно-легочная недостаточность, шок и кома.
Сообщалось о высоких показателях смертности среди детей <5 лет, особенно среди детей <1 года. Среди выживших наблюдались такие нарушения, как центральная гиповентиляция; бульбарная дисфункция; задержка нервно-психического развития; дефекты мозжечка; симптомы, связанные с дефицитом внимания/гиперактивностью; стойкая слабость конечностей и мышечная атрофия, особенно после перенесенных сердечно-легочной недостаточности/острого вялого паралича в острую стадию. Хотя наиболее тяжелые случаи были обусловлены энтеровирусом А71, аналогичная клиническая картина была при выявлении др. серотипов энтеровирусов (напр., вирусов Коксаки А16 и В5, эховируса 7). Пациенты с дефицитом АТл/комбинированными иммунодефицитами (включая ВИЧ, острый лимфоцитарный лейкоз и трансплантацию) и пациенты, получающие терапию АТл против CD20, подвержены риску острого/чаще хронического энтеровирусного менингоэнцефалита.
Последний характеризуется стойкими нарушениями и обнаружением вирусов в СМЖ/мозговой ткани в течение многих лет, а также рецидивирующим энцефалитом и/или прогрессирующим неврологическим ухудшением, включая скрытую интеллектуальную/личностную деградацию, измененное психическое состояние, судороги, двигательную слабость и повышенное ВЧД.
Хотя болезнь может усиливаться и ослабевать, дефицит обычно прогрессирует и в конечном итоге часто приводит к летальному исходу/долгосрочным осложнениям. Кроме того, может возникнуть дермато-миозитоподобный синдром, гепатит, артрит, миокардит, диссеминированная инфекция. Хронический энтерови-русный менингоэнцефалит стал менее распространенным при профилактической замене высоких доз в/в Ig у пациентов с агаммаглобулинемией.
Множество неполиовирусных энтеровирусов, включая энтеровирусы D68, D70, А71; вирусы Коксаки А 7 и 24; вирусы Коксаки В и несколько эховирусов, вызывают острый вялый паралич с двигательной слабостью вследствие поражения клеток переднего рога спинного мозга. Диагноз острый вялый миелит используется для обозначения клинического синдрома острой вялой слабости конечностей с аномалиями в сером веществе спинного мозга на продольной МРТ. Неврологическим аномалиям обычно предшествует продрома с симптоматикой со стороны ДП/ЖКТ и лихорадкой за ~1 нед до их начала. Поражение конечностей имеет тенденцию быть асимметричным и может затрагивать от одной до всех четырех конечностей со степенью тяжести от легкой слабости до полного паралича.
В случаях острого вялого миелита, вызванного энтеровирусом D68, были описаны дисфункция ЧМН, включая бульбарный паралич и требующую ИВЛ ДН, аналогичные таковым при полиовирусном полиомиелите. Поражение органов чувств, энцефалопатия, судороги и супратенториальные изменения нечасты.
Со временем можно заметить функциональные улучшения, но атрофия мышц со слабостью конечностей и некоторой степенью инвалидности часто сохраняются.
Др. неврологические синдромы представлены мозжечковой атаксией; поперечным миелитом; синдромом Гийена-Барре (включая вариант Миллера-Фишера) и аксональной полинейропатией; острым диссеминированным энцефаломиелитом; периферическим невритом; невритом зрительного невра; внезапной потерей слуха, шумом в ушах и расстройством со стороны внутреннего уха (вестибулярный неврит); а также др. невропатиями ЧМН.
9. Миозит и артрит. Хотя миалгия является распространенным явлением, возможны такие редкие поражения мышц, как рабдомиолиз, отек мышц, очаговый миозит и полимиозит. Дерматомиозит-подобный синдром и артрит могут наблюдаться у инфицированных энтеровирусом пациентов с гипогаммаглобулинемией. Энтеровирусы редко вызывают артрит у ЗЛ.
10. Неонатальные инфекции. Инфекции новорожденных являются относительно распространенными, их заболеваемость сравнима/выше, чем у клинически выраженных неонатальных инфекций, вызванных ВПГ, ЦМВ и стрептококком группы В. Этиология представлена вирусами Коксаки В 2-5 и эхо-вирусами 6, 9, 11 и 19, хотя в последние годы диагностируются многие серотипы, включая вирус Коксаки В 1 и эховирус 30. Энтеровирусы могут передаваться вертикально до/во время/после родов, в т.ч., возможно, через грудное молоко; горизонтально от членов семьи; либо путем спорадической/эпидемической передачи в детских садах. В/утробная инфекция может привести к гибели плода, неиммунной водянке плода, неонатальной инфекции. Кроме того, материнское и в/утробное инфицирования, предположительно, вызывают врожденные аномалии; недоношенность, НМТ при рождении и ЗВУР; влияют на НС; вызывают необъяснимые неонатальные заболевания и смерть; повышают риск диабета 1-го типа и шизофрении.
Большинство неонатальных инфекций протекает бессимптомно, а симптоматика варьирует от доброкачественного фебрильного до тяжелого мультисистемного заболевания. Большинство инфицированных новорожденных доношены и ранее здоровы. В анамнезе матери часто выявляется недавнее вирусное заболевание, до/сразу после родов, которое может включать жар и боль в животе. Симптомы у новорожденных могут появиться уже в первый день жизни, а ухудшение состоячния обычно регистрируется в течение первых 2 нед жизни. Часто отмечается лихорадка/гипотермия, возбудимость, сонливость, анорексия, сыпь (обычно макулопапулезная, иногда петехиальная, папуловезикулярная), желтуха, респираторные симптомы, апноэ, гепатомегалия, вздутие живота, рвота, диарея и снижение перфузии. У большинства пациентов протекает доброкачественно с исчезновением лихорадки в среднем через 3 дня, а др. симптомов через ~1 нед. Иногда может наблюдаться двухфазное течение.
У меньшего количества пациентов развивается тяжелое заболевание, в котором преобладает любая комбинация сепсиса, менингоэнцефалита, миокардита, гепатита, коагулопатии и/или пневмонита.
Менингоэнцефалит может проявляться фокальными/генерализованными судорогами, выбуханием родничка, ригидностью затылочных мышц и/или снижением уровня сознания. Миокардит, чаще всего вызванный вирусом Коксаки В, может сопровождаться тахикардией, одышкой, цианозом и кардиомегалией. Гепатит и пневмонит чаще всего связаны с эховирусной инфекцией, хотя они также могут возникать при инфицировании вирусами Коксаки В. Проявления со стороны ЖКТ чаще бывают у недоношенных новорожденных. Лабораторно и рентгенологически выявляются лейкоцитоз, тромбоцитопения, плеоцитоз в СМЖ, повреждение белого в-ва ЦНС, повышение сывороточных трансаминаз и билирубина, коагулопатия, легочные инфильтраты и ЭКГ-изменения.
Осложнения тяжелой формы неонатального заболевания: некроз в ЦНС и генерализованные/очаговые неврологические нарушения; аритмии, ЗСН, ИМ и перикардит; некроз и недостаточность печени; коагулопатия с в/череп-ным/др. кровотечением; некроз и кровоизлияние в надпочечники; быстро прогрессирующий пневмонит и легочная гипертензия. Миозит, артрит, некротический энтероколит, неадекватная секреция АДГ, проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, недостаточность костного мозга и внезапная смерть — явления редкие. Смертность при тяжелом течении заболевания значительна и чаще всего обусловлена гепатитом и кровотечениями, миокардитом и/или пневмонитом.
У выживших после тяжелого неонатального заболевания может наблюдаться постепенное разрешение печеночной и сердечной дисфункции, хотя возможны стойкие печеночные нарушения и остаточная СН, хронический кальцифицирующий миокардит и аневризма желудочков. Менингоэнцефалит может вызывать нарушение речи и лексики; когнитивные нарушения; спастику, гипотонию/слабость; судороги; микроцефалию/гидроцефалию; а также глазные аномалии. Однако у многих выживших не наблюдается отдаленных последствий. Факторы риска тяжелого заболевания включают начало болезни в первые дни жизни, болезнь матери непосредственно до/после родов, недоношенность, мужской пол, заражение эховирусом ll/вирусом Коксаки В, «+» посев сыворотки на вирусы, отсутствие нейтрализующих АТл к заражающему вирусу, а также свидетельства тяжелого гепатита, миокардита и/или мультисистемного заболевания.
11. Реципиенты трансплантатов и пациенты со злокачественными новообразованиями. Энтеровирусные инфекции у реципиентов стволовых клеток и трансплантатов солидных органов м.б. тяжелыми и/или продолжительными, вызывая прогрессирующую пневмонию, тяжелую диарею, перикардит, СН, менингоэнцефалит и диссеминированное заболевание. Вызванные энтеровирусами гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, менингит, энцефалит и миокардит диагностированы у детей с ЗНО и у пациентов, получавших моноклональные АТл к CD20. Инфекции в этих группах обусловливают высокий уровень летальности.
д) Диагностика. Ключевыми признаками энтеровирусной инфекции являются болезнь «рука-нога-рот», герпангина, постоянная сезонность, известная вспышка в сообществе и подверженность энтеровирусным заболеваниям. В сезон активности энтеровирусов отягощенный предродовой анамнез матери в виде лихорадки, недомогания и/или болей в животе наводит на размышления в отношении заболевания новорожденного.
Традиционно энтеровирусная инфекция подтверждается вирусным культивированием с использованием комбинации клеточных линий. Чувствительность посева 50-75% и м.б. увеличена путем забора образцов из нескольких участков (напр., у детей с менингитом: СМЖ + ротоглотка и прямая кишка). У новорожденных диагностируется в 30-70% при культивировании образцов крови, мочи, СМЖ и мазков со слизистой оболочки. Основным ограничением является неспособность большинства вирусов Коксаки А расти в культуре. Результативность культурального посева также м.б. ограничена нейтрализацией АТл в образцах от пациентов, неправильным обращением с образцами, нечувствительностью используемых клеточных линий. Рост происходит относительно медленно, обычно требуется 3-8 дней для его обнаружения. Культивирование энтеровируса из любого образца обычно рассматривается как свидетельство недавней инфекции, выделение же из прямой кишки/стула отражает более длительное заражение.
Выделение вирусов из образцов слизистой оболочки может предполагать энтеровирусное заболевание, тогда как выделение вирусов в стерильном образце (напр., СМЖ, крови, ткани) является более убедительным доказательством инфицирования. Идентификация серотипа путем окрашивания типоспецифических АТл/нейтрализации вирусного изолята, как правило, требуется только для определения серотипа вспышки, при необычном проявлении заболевания, для эпидемиологического надзора, отличия неполиовирусных энтеровирусов от вакцинных/полиовирусов дикого типа.
Прямое тестирование на нуклеиновую кислоту заменило культивирование вследствие повышенной чувствительности и более быстрой обработки. Обнаружение высококонсервативных участков генома энтеровируса с помощью ПЦР с обратной транскрипцией позволяет обнаружить большинство энтеровирусов в СМЖ, сыворотке, моче; образцах конъюнктивы, носоглотки, ротоглотки, трахеи, прямой кишки и кала; пятнах засохшей крови; тканях миокарда, печени и ГМ. Однако близкородственные пареховирусы не обнаруживаются большинством энтеровирусных праймеров ПЦР с обратной транскрипцией. Чувствительность и специфичность данного метода высоки, результаты доступны всего за 1 ч. Были разработаны количественные ПЦР-анализы в реальном времени и вложенные ПЦР-анализы с повышенной чувствительностью, а также энтеровирусные мультиплексные ПЦР-анализы, анализы амплификации на основе последовательностей нуклеиновых кислот, изотермическая амплификация, опосредованная обратной транскрипцией, ПЦР-анализы с культивированием, а также анализы микрочипов на основе ПЦР.
ПЦР-анализ СМЖ у детей с менингитом и пациентов с гипогаммаглобулинемией и хроническим менингоэнцефалитом часто дает «+» результат, несмотря на «-» посевы. Регулярное ПЦР-тестирование ликвора у младенцев и детей раннего возраста с подозрением на менингит во время сезона энтеровирусов снижает количество диагностических тестов, продолжительность пребывания в больнице, использование АБ и общие затраты. ПЦР-тестирование трахеального аспирата у детей с миокардитом высоко эффективно в сочетании с исследованием образцов миокарда. У новорожденных и детей раннего возраста результативность ПЦР-образцов сыворотки и мочи выше, чем у посевов. ВН в крови новорожденных коррелирует с тяжестью заболевания; вирусная нуклеиновая кислота может сохраняться в крови тяжелобольных новорожденных <2 мес.
Анализ последовательности амплифицированной нуклеиновой кислоты можно использовать для идентификации серотипа и филогенетического анализа, а также для установления связи передачи между больными. Разработаны серотип-специфичные (напр., энтеровирус А71, энтеровирус D68 и вирус Коксаки А16) ПЦР-анализы. Для энтеровируса А71 эффективность тестирования образцов из ротоглотки, носоглотки, прямой кишки, мазков из кожных пузырьков и тканей ЦНС выше, чем при исследовании образцов СМЖ и крови, которые, в свою очередь, редко бывают «+». Энтеровирус D68 обнаруживается в образцах из ДП (в смыве из носа/мазке из носоглотки) чаще, чем в кале/ректальных образцах/СМЖ. Следует отметить, что коммерчески доступные методы мультиплексной респираторной ПЦР обычно не позволяют отличить энтеровирусы (включая энтеровирус D68) от риновирусов.
Были разработаны методы обнаружения АГн с помощью моноклональных АТл, нацеленные на конкретные серотипы, напр. энтеровирус А71.
Энтеровирусные инфекции могут быть диагностированы серологически по повышению уровня нейтрализующих АТл/др. типоспецифических АТл в сыворотке/СМЖ посредством РСК, ИФА/путем обнаружения серотипспецифических IgM. Однако серологическое тестирование требует предположения в отношении серотипа/анализа с достаточно широкой перекрестной реактивностью. Чувствительность и специфичность м.б. низкими, между серотипами может возникать перекрестная реактивность. Серология обычно менее информативна, чем посев/определение нуклеиновых кислот, кроме случаев эпидемиологических исследований/наличия проявлений, характерных для конкретных серотипов (напр., энтеровируса А71).
е) Дифференциальная диагностика (ДД). ДД энтеровирусных инфекций зависит от клинической картины (табл. 2).
Пареховирусы человека, члены семейства Picornaviridae, вызывают множество проявлений, сходных с таковыми у неполиомиелитных энтеровирусов. Это небольшие РНК-вирусы, которые первоначально были классифицированы как эховирусы. Было идентифицировано 19 пареховирусов, инфицирующих людей; серотипы 1 и 3 являются наиболее частыми причинами клинически выраженных инфекций. Эпидемии пареховируса происходят в один сезон с энтеровирусными инфекциями, при этом в Европе наблюдается двухгодичный характер циркуляции. Описаны вспышки в условиях питомника. У детей раннего возраста пареховирусы могут вызывать сепсис-подобное заболевание, как и при энтеровирусной инфекции, и являются распространенной недооцененной причиной вирусного менингоэнцефалита. Чаще, чем при энтеровирусах, у детей с пареховирусной инфекцией ЦНС отсутствует плеоцитоз в СМЖ. По сравнению с энтеровирусным энцефалитом при пареховирусном энцефалите выше частота долгосрочных нейродегенеративных нарушений и аномалий белого в-ва на МРТ. В редких случаях пареховирусы обнаруживаются при гепатите/миокардите.
Инфекции у детей старшего возраста часто остаются нераспознанными/вызывают острые доброкачественные лихорадочные, респираторные, желудочно-кишечные заболевания с рядом специфических симптомов.
Младенцы с подозрением на энтеровирусную инфекцию должны рассматриваться как потенциально имеющие пареховирусную инфекцию, поскольку они м.б. неразличимы. Характерная сыпь на конечностях с эритемой ладони и подошвы/периферическая лейкопения на фоне высокой ТТ в летне-осенний период являются клиническими признаками, которые должны наталкивать на мысль о пареховирусной инфекции. Диагноз пареховирусной инфекции подтверждается пареховирус-специфической ПЦР из образцов СМЖ, крови, стула, мазков ротоглотки/носоглотки.
ж) Лечение. В отсутствие этиотропного лечения энтеровирусных инфекций основой терапии является поддерживающая терапия. Новорожденным и младенцам с неспецифическими лихорадочными заболеваниями и детям с менингитом часто требуется диагностика и лечение в условиях стационара с целью исключения бактериальной инфекции и инфекции, вызванной ВПГ. Новорожденным с тяжелой формой заболевания, а также младенцам и детям с жизнеугрожающими симптомами заболевания (напр., миокардитом; неврологическими и сердечно-легочными проявлениями, вызванными энтеровирусом А71; ДН, вызванной энтеровирусом D68 и острым вялым миелитом), может потребоваться интенсивная кардиореспираторная поддержка. Милринон был предложен в качестве эффективного ЛП при тяжелых сердечно-легочных проявлениях, вызванных энтеровирусом А71. Трансплантация печени и сердца проводилась новорожденным с прогрессирующей недостаточностью органов-мишеней.
Ig использовался в лечении энтеровирусных инфекций с учетом важности гуморального иммунитета при энтеровирусной инфекции и данных о том, что при отсутствии нейтрализующих АТл повышается риск клинической манифестации инфекции. ЛП Ig содержат нейтрализующие АТл ко многим широко циркулирующим серотипам, хотя титры варьируют в зависимости от серотипа, конкретных ЛП/их партий. Несистематизированное и ретроспективное, неконтролируемое исследование по использованию B/B-Ig/инфузии плазмы выздоравливающей матери для лечения новорожденных с тяжелой формой заболевания показало разл. исходы. Одно РКИ было слишком малочисленным, чтобы продемонстрировать значительные клинические преимущества, хотя у новорожденных, получавших Ig с более высокими титрами нейтрализующих АТл в сравнении с их собственным, отмечены более короткие периоды виремии и вирурии.
С переменным успехом Ig вводился в/в и интравентрикулярно пациентам с гипогаммаглобулинемией и хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом; в/в пациентам после трансплантации и онкологическим больным с тяжелыми инфекциями.
В/в-Ig и ГКС использовались для лечения пациентов с неврологическими проявлениями, вызванными энтеровирусом А71, энтеровирусом D68 и др. энтеровирусами. При энтеровирусном А71-ассоциированном энцефалите ствола ГМ после введения в/в Ig выявлена модуляция цитокиновых профилей. Ig с высоким титром к энтеровирусу А71 показал многообещающий результат в экспериментах на животных, продолжаются клинические испытания в регионах с эпидемическим энтеровирусом А71. Получены и оценены in vitro и на животных моделях моноклональные АТл к энтеровирусу А71. Ретроспективное исследование показало, что лечение Ig предполагаемого вирусного миокардита дает хорошие результаты даже при отсутствии вирусологического диагноза. Лечение миокардита ГКС, циклоспорином и др. иммуносупрессивными ЛП не дало результатов.
Эпизодически сообщается об успешном лечении энтеровирусного миокардита интерфероном альфа, а лечение интерфероном бета способствует вирусному клиренсу, улучшению сердечной функции и выживаемости при хронической кардиомиопатии и обусловлено сохранением энтеровирусного/аденовирусного генома. Активность интерферона альфа против энтеровируса А71 была продемонстрирована на моделях in vitro и на животных, но эффективность варьируется в зависимости от типа интерферона альфа.
Исследуются противовирусные агенты, которые действуют на разл. этапах жизненного цикла энтеровируса — прикрепление, проникновение, снятие оболочки, трансляция, процессинг полипротеина, активность протеазы, репликация и сборка. Так называемые кандидаты включают фармакологически активные химические соединения, малые интерферирующие РНК-/ДНК-подобные антисмысловые агенты, аналоги пуриновых нуклеозидов, синтетические пептиды, ингибиторы ферментов путей передачи сигнала, индукторы интерферона и растительные соединения. Эффективность Плеконарила, ингибитора прикрепления и отслаивания, была установлена в некоторых контролируемых исследованиях энтеровирусного менингита и пикорнавирусных инфекций ВДП, а неконтролируемые исследования показали возможные его преимущества при инфекциях высокого риска. РКИ плеконарила у новорожденных с тяжелым гепатитом, коагулопатией и/или миокардитом показало возможные вирусологические и клинические преимущества лечения.
Покапавир, агент с аналогичным механизмом действия, который разрабатывается для лечения полиовирусных инфекций, использовался в небольшом количестве случаев тяжелого неонатального энтеровирусного сепсиса. Вапендавир — еще один ингибитор прикрепления, который проходит клинические испытания в лечении риновирусных инфекций и обладает активностью против энтеровирусов in vitro (включая энтеровирус А71), но не участвует в клинических испытаниях в лечении энтеровирусных инфекций. Плеконарил, покапавир и вапендавир в настоящее время недоступны для клинического использования.
Разработка и оценка потенциальных агентов, активных против энтеровируса А71 и энтеровируса D68, являются первоочередными задачами. Проблемы в лечении энтеровируса А71 включают ограниченную перекрестную генотипическую активность соединений-кандидатов и высокую вирусную мутагенность, которая способствует возникновению устойчивости. Лактоферрин и рибавирин продемонстрировали активность на моделях in vitro и/или на животных. Исследуемые агенты рупинтривир и V-7404, которые ингибируют 3С-протеазу, консервативную среди многих энтеровирусов и необходимую для инфекционности, обладают высокой активностью in vitro, в т.ч. против энтеровируса А71 и энтеровируса D68. DAS181 — исследуемый ингаляционный ЛП с сиалидазной активностью, in vitro эффективен против недавно циркулирующих штаммов энтеровируса D68.
Антидепрессант флуоксетин взаимодействует с белком энтеровируса 2С и обладает активностью in vitro против энтеровирусов группы В и D; его неофициально использовали в лечении хронического энтеровирусного энцефалита на фоне агаммаглобулинемии и острого вялого миелита, вызванного энтеровирусом D68. Ретроспективное исследование опровергло эффективность лечения в последнем случае.
з) Осложнения и прогноз. Прогноз при большинстве энтеровирусных инфекций благоприятный. Заболеваемость и смертность в первую очередь возможны при миокардите, неврологических заболеваниях, тяжелой неонатальной инфекции и у людей с ослабленным иммунитетом.
и) Профилактика. Первой линией защиты является предотвращение передачи путем соблюдения правил гигиены, таких как мытье рук, недопущение совместного использования посуды, контейнеров для воды и др. потенциальных источников инфекции, дезинфекция загрязненных поверхностей и избегание общественных мест, где возможно заражение. Может иметь значение хлорирование питьевой воды и плавательных бассейнов. Должны использоваться все возможные меры предосторожности при контакте с энтеровирусным пациентом в условиях стационара; а также профилактика капельного заражения от пациентов с респираторными проявлениями и, возможно, с энтеровирус-ной инфекцией А71. Методы инфекционного контроля, такие как когортирование, доказали свою эффективность в ограничении вспышек в питомниках. Во время детских эпидемий профилактически вводились Ig/плазма выздоравливающих. Одновременное применение мер инфекционного контроля затрудняет определение эффективности.
Беременным женщинам в ближайшем будущем следует избегать контактов с людьми, потенциально инфицированными энтеровирусами. Если беременная женщина больна подозрительным заболеванием, не рекомендуется экстренное родоразрешение, за исключением угрожающих плоду ситуаций/неотложных акушерских состояний. Важнее продлить беременность, позволяя плоду пассивно получать защитные АТл. Эффективность профилактического введения Ig/плазмы выздоравливающей матери новорожденным от матерей с энтеровирусными инфекциями неизвестна.
Замена поддерживающих АТл высокими дозами в/в-Ig у пациентов с гипогаммаглобулинемией снизила частоту хронизации энтеровирусного менингоэнцефалита, хотя такое тоже случается. Инактивированные вакцины от энтеровируса А71 в 3-й фазе клинических испытаний продемонстрировали безопасность и эффективность (>90% эффективности против болезни «рука-нога-рот» и >80% против тяжелой формы заболевания, вызванной энтеровирусом А71). Вакцины с инактивированным энтеровирусом А71 одобрены в Китае для профилактики тяжелой формы болезни «рука-нога-рот» и изучаются в др. странах Азии. В стадии исследования находятся стратегии вакцинации против энтеровируса А71 на основе субъединицы капсидного белка VP1, ДНК и векторных вакцин; комбинированные пептидные вакцины; живые аттенуированные вакцины; вирусоподобные частицы; грудное молоко, обогащенное капсидным белком VP1/лактоферрином; а также рекомбинантные вирусные векторы, экспрессирующие интерферон-γ.
Циркуляция нескольких типов энтеровируса А71, АГн-дрейф, вирусная рекомбинация и потенциальная иммунологическая перекрестная реактивность с тканями ГМ могут создавать проблемы для разработки вакцин против энтеровируса А71.
