Мутация генов супрессоров как причина развития рака
Делеция некоторых генов может привести к нарушению регуляции клеточного роста, так что если они окажутся в гомозиготном состоянии, это может привести к развитию рака. Ген bcr вместе со своим транслокационным партнером образует комплексный белок, который вызывает постоянную экспрессию фермента тирозинкиназы — стимулятора деления клеток.
Для деактиваций супрессирующего развития опухоли гена необходимо повреждение в обоих аллелях гена, поэтому такой рецессивный механизм характерен для наследственных форм рака, когда врожденное повреждение или делеция в одной из аллелей дополняется в течение жизни повреждением парной аллели, что и ведет к развитию опухоли. В таблице представлены характерные особенности супрессирующих развитие опухоли генов, отличающие их от онкогенов.
Среди наиболее изученных заболеваний этого типа находятся ретинобластома, синдром Ли-Фраумени, и опухоль Вилмса. Надсон предположил, что ретинобластома развивается в две стадии, когда потеря наследуемой аллели происходит после утраты комплементарной аллели. По-видимому, утрата второй аллели происходит в процессе рекомбинации или митотического нерасхождения хромосом.
У больных ретинобластомой риск заболеть остеосаркомой повышается в 300 раз. До сих пор не ясно, почему данные опухоли так жестко рестриктированы по этим двум локализациям (кости и глаз). Ген Rb находится в хромосоме 13ql4.
Отличительные черты онкогенов и генов-подавителей опухоли
Гены-подавители опухоли
Онкогены
Рецессивные по эффекту
Часто опухолеспецифичны, например к ретинобластоме
Деления гена приводит к развитию рака
В ряде случаев наследуются потомством
Доминантные по эффекту
Тенденция к широкому спектру действия
Транслокация гена приводит к увеличению активности
Как приобретенные наследственно, так и не наследственные формы
Ген опухоли Вилма расположен в 11p13 хромосоме, и, как и в случае с ретинобластомой, отсутствие этого гена периодически регистрируется у больных не наследуемыми видами рака, такими как остеосаркома. Наследуемые формы опухоли Вилма встречаются довольно редко, и у 50% людей с повреждением этого гена опухоли не развиваются. Тема не менее у части больных ненаследственными формами регистрируется делеция цепи 11р13, и исследования полиморфизма хромосомного набора показывают потерю этого хромосомного участка у 50% больных.
Развитие синдрома Ли-Фраумени обусловлено врожденной мутацией гена р53. В семьях с этой мутацией существует риск заболевания саркомой в детском возрасте, раннего развития рака молочной железы у женской половины, и повышен риск заболеваемости раком мозга, надпочечников и лейкемии у всех членов семьи. Белок р53 является ядерным фосфопротеином, регулирующим клеточный цикл. Нередко отмечаются его спорадические мутации при раках различных типов.
Гены BRCA1 и BRCA2 являются опухолесупрессирующими генами для рака молочной железы. Врожденные мутации передаются материнскими и отцовскими хромосомами 17 и 13 соответственно. Последующая утеря здоровой аллели приводит к инактивации гена. Оба этих гена кодируют белки, ответственные за репарацию ДНК и поддержание целостности генома клетки.
Потеря их активности приводит к накоплению генетических ошибок и, как следствие, к развитию рака. Мужчины с мутацией по данным генам имеют повышенный риск заболеть раком простаты.
