Время удвоения размера опухоли зависит от скорости как деления клеток, так и их гибели. Время генерации нельзя считать продолжительным просто из-за того, что опухоль медленно растет. Возможно, медленный рост опухоли обусловлен коротким временем генерации в сочетании с высоким показателем клеточной гибели.
Небольшая опухоль, обнаруженная с помощью рентгенологического или физикального исследования, необязательно представляет собой раннюю стадию развития опухоли, поэтому необходимо провести серию исследований, чтобы оценить скорость роста, что поможет установить стадию заболевания. Крупные опухоли (диаметр более 2—3 см) увеличиваются гораздо медленнее, чем маленькие, т. к. их клетки, особенно те, которые находятся в самом центре (дальше всего от кровоснабжения), имеют длительное время генерации. Конкуренция за питательные и другие вещества снижает активность всей массы опухоли.
Для успешной химиотерапии (XT) злокачественных новообразований необходимо использовать физиологическое ограничение, чтобы дифференцированно уничтожать опухолевые клетки, но максимально сохранять нормальные. Для создания терапевтических режимов может быть использован тот факт, что скорость клеточного роста опухолевых клеток больше по сравнению с нормальными тканями. В любой момент времени сравнительно большое количество раковых клеток будет находиться в фазе синтеза ДНК (S-фаза) клеточного цикла, в течение которого фазоспецифические препараты (те, которые ингибируют синтез ДНК) могут действовать.
Таким образом, краткосрочная высокодозная химиотерапия (ХТ) с помощью препаратов, влияющих на синтез ДНК, таких как метотрексат, более эффективно уничтожают быстроделящиеся опухолевые клетки, при этом сохраняется сравнительно большое число нормальных элементов костного мозга. Ксожалению, клетки костного мозга, эпителия ЖКТ и волосяные фолликулы имеют время генерации, сравнимое с таковым опухолей, поэтому они чувствительны к веществам, которые ингибируют синтез ДНК.
Однако по сравнению с более синхронно растущей клеточной популяцией опухоли в конкретный момент времени лишь немногие клетки костного мозга находятся в S-фазе, что объясняет избирательную токсичность фазоспецифических препаратов. Курс терапии, длящийся несколько дней или даже недель, необходим, чтобы уничтожить медленнорастущие опухоли, в которых небольшая часть клеток находится на стадии синтеза ДНК в конкретный момент времени. Препараты, действие которых не зависит от синтеза ДНК (т. е. фазонеспецифические препараты), такие как алкилирующие средства, более эффективны в отношении крупных медленнорастущих опухолей.
Клетки, оставшиеся после лечения, имеют тенденцию к более быстрому делению и более восприимчивы к действию фазоспецифических препаратов. Таким образом, химиопрепараты гибко взаимодействуют друг с другом.
Появление повышенной чувствительности опухолевых клеток при возвращении к норме после воздействия на них алкилирующих средств служит обоснованием для сочетания фазонеспецифических и фазоспецифических препаратов во многих новых схемах XT. Кроме того, если препараты с различными механизмами токсичности комбинируются, безопасно применять дозы препаратов, используемые в ионотерапии.
Каждый выбранный препарат для сочетанной терапии должен также обладать противоопухолевой активностью и в монотерапии. Когда возможно, чередующиеся курсы химиотерапии (XT) должны способствовать восстановлению численности нормальных клеток, если в ходе лечения их количество уменьшилось. В случаях, когда известны антидоты к химиотерапевтическим препаратам, например лейковорин (цитроворум-фактор, кальция фолинат) для метотрексата, их можно использовать, чтобы ускорить восстановление нормальных клеток.
Конечно, существует опасность восстановления сублетально поврежденных опухолевых клеток, которую необходимо оценить в каждом новом режиме лечения. Хотя необходимы тщательные исследования, чтобы сравнить каждую новую комбинацию с монотерапией, в настоящее время наблюдается тенденция к использованию комбинаций препаратов, применяемых одновременно или последовательно.
