Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) - показания, эффективность
У 20—25 % больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) заболевание протекает спокойно и поэтому нет необходимости в проведении активной цитостатической терапии. Медиана выживаемости при этом составляет около 8 лет. Тем не менее до последнего времени хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) относили к группе неизлечимых злокачественных заболеваний, что является особенно актуальным для лиц молодого возраста (моложе 40 лет).
С появлением нового класса цитостатиков — пуриновых аналогов (флударабин, 2-CDA и др.) и моноклональных антител (мабтера, мабкампат) у 30—70 % больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) стало возможным достижение полной клинико-гематологической ремиссии на основе применения комбинаций указанных препаратов или их сочетания с другими цитостатическими препаратами (циклофосфамид). Состояние полной клинико-гематологической ремиссии на фоне этой терапии у больных хроническим лимфолейкозом создает возможность для получения аутотрансплантата ГСК, содержащего минимальную примесь злокачественных лимфоцитов («очистка» in vivo). Подобный эффект также может быть достигнут при «очистке» ГСК ex vivo с помощью моноклональных антител методами «позитивной» или «негативной» селекции CD34+-клеток.
Показаниями к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при хроническом лимфолейкозе являются возраст больных (до 50 лет), стадия болезни, соответствующая среднему и высокому риску (II—IV стадия по Rai, стадия В, С по Binet), а также наличие неблагоприятных в отношении прогноза цитогенетических изменений. К ним относятся del 11q, del 17p, трисо-мия хромосомы 12, которые наиболее часто ассоциированы с отсутствием соматических гипермутаций генов вариабельного региона Н-цепей иммуноглобулинов.
Одним из основных факторов, указывающим на злокачественность течения хронического лимфолейкоза, является повышенная экспрессия CD38+ и ZAP70+.
Вариант планируемой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток определяется возрастом реципиента, стадией хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), возможностью достижения ремиссии, индексом Карновского, наличием совместимого по HLA-системе донора ГСК и сопутствующими заболеваниями.
Общая выживаемость после ТГСК больных ХЛЛ.
1 - ауто-ТГСК (n = 164);
2-HLA-совместимый сиблинг (n = 316); р = 0,0001.
При достижении ремиссии хронического лимфолейкоза проведение ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток возможно больным в возрасте до 65 лет, при этом смертность, связанная с трансплантацией, составляет от 4 до 19 %, а 4-летняя общая выживаемость — в пределах 40—50 % и зависит от стадии болезни в момент выполнения ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Проведение ауто-ТПСКК при хроническом лимфолейкозе более предпочтительно по сравнению с ауто-ТКМ, поскольку ГСК, полученные путем аппаратного афереза, содержат меньшее количество примеси злокачественных клеток. Отдаленные результаты ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при хроническом лимфолейкозе связаны с оценкой уровня «минимальной остаточной болезни», контроль за которым должен проводиться в различные сроки после трансплантации. Для профилактики рецидива хронического лимфолейкоза после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток возможно назначение моноклональных антител (мабтера).
По данным CIBMTR, у больных хроническим лимфолейкозом после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 3-летняя общая выживаемость составила 84 %, после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток этот показатель был значительно ниже — 47 %.
Накопленный опыт в области проведения алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время недостаточен для окончательных выводов. Несмотря на то что летальность после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при хроническом лимфолейкозе составляет 25—50 %, а вероятность рецидива равна 10—25 %, тем не менее у 40—60 % больных показатель общей выживаемости выходит на «плато» в течение 3 лет, что свидетельствует о полном излечении.
Применение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при хроническом лимфолейкозе может быть ограничено наибольшей встречаемостью этого заболевания у лиц старших возрастных групп, что вызывает поиск новых возможностей терапии. По данным ЕВМТ, внедрение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием режимов кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы позволяет достичь 4-летней безрецидивной выживаемости у 50 % больных хроническим лимфолейкозом, что в первую очередь обусловлено существенным снижением токсического эффекта, связанного с трансплантацией, и доказанным эффектом «трансплантат против лейкоза».
Таким образом, при хроническом лимфолейкозе в настоящее время наиболее часто рассматривается проведение ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, что не исключает, однако, возможности применения при данном заболевании алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Вариант предполагаемой трансплантации может быть определен на основании факторов, являющихся основными при решении вопроса о выборе терапии при всех вариантах гемобластозов: возраст реципиента (до 65 лет), индекс Карновского (более 80 %), стадия болезни (II—IV или В, С), вероятность достижения ремиссии, наличие отрицательных признаков при цитогенетическом и иммунологическом исследованиях и доступность аллогенного донора ГСК.
