Лекарства для лечения недержания мочи. Оксибутинин
В большинстве случаев лечение сводится к оказанию экстренной симптоматической помощи, а не к воздействию на причину заболевания.
Основа терапии — средства, снижающие мышечный тонус детрузора и повышающие емкость мочевого пузыря. Парасимпатическая нервная система (ПСНС) регулирует сократимость мочевого пузыря. Повышенная сократимость обусловливает применение для лечения недержания мочи лекарственных средств, снижающих мышечный тонус. Клиническая эффективность этих средств доказана, но, к сожалению, роль ПСНС в нормальном функционировании мочевого пузыря составляет одно из главных ограничений в их использовании.
В дозах, незначительно превышающих терапевтические, эти средства могут вызвать полный паралич пузыря и/или задержку мочи.
Другим ограничением использования средств первого поколения, снижающих мышечный тонус, является возможность появления неблагоприятных побочных эффектов (например, сухости во рту, при которой пациенты не могут нормально говорить, жевать и глотать) вследствие антагонизма препаратов к мускариновым холинорецепторам в других органах. Возможны и другие классические побочные эффекты — нарушения зрения, запор и сонливость.
Оксибутинин является наиболее часто назначаемым препаратом для лечения недержания мочи. Эффективность оксибутинина отмечена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. Несмотря на некоторые его недостатки, это лекарственное средство стало препаратом выбора. Оксибутинин оказывает прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы, однако этот эффект достигается при существенно более высоких концентрациях препарата (в 500 раз), чем необходимо для блокирования М-холинорецепторов; при терапевтических концентрациях в плазме оксибутинин действует только на М-холинорецепторы.
Молекулярным биологам удалось идентифицировать пять подтипов мускариновых рецепторов — M1-M5, но для подтипов М4 и М5 еще не определены конкретные физиологические функции. Относительно подтипов М1, М2, М3 оксибутинин имеет некоторую селективность: 10-кратную для подтипов M1 и М3, по сравнению с подтипом М2. Мочевой пузырь и слюнные железы имеют М3-рецепторы. Этим объясняется сухость во рту, наблюдаемая при приеме стандартной дозы оксибутинина. Для оценки отношения польза-вред были проведены контролируемые клинические испытания новой формы препарата — оксибутинина XL, показавшие положительные свойства препарата с измененной фармакокинетикой.
Оксибутинин — третичный амин, который хорошо всасывается, но подвергается метаболизму при первом прохождении. С этим связана очень низкая его биодоступность — всего 6%. Вероятно, этим объясняется изменчивость ответа на применение препарата у разных пациентов. Период полувыведения составляет всего 2 час, что существенно меньше оптимального, поэтому для достижения 24-часового эффекта необходимо принимать препарат 3 раза в день или даже более часто.
Активный метаболит оксибутинина, TV-десетилоксибутинин, создает более высокие концентрации в плазме и может оказать значительное влияние на клинический профиль. Однако фармакология исходного препарата и его метаболита сходная.
Большая часть пациентов в период лечения оксибутинином испытывает классические антимускариновые побочные эффекты (сухость во рту, запор, нарушения зрения, сонливость), но прием препарата приводит к сокращению частоты и тяжести эпизодов недержания мочи. Для уменьшения неблагоприятных эффектов предпринимали попытки вводить препарат интравезикулярно (в мочевой пузырь).
Оксибутинин XL (пролонгированная форма), несомненно, решает одну из проблем стандартной лекарственной формы IR (немедленного высвобождения) — необходимость частого повторного применения. Клинические данные указывают на лучший эффект оксибутинина XL по сравнению со стандартной лекарственной формой, что может быть следствием более стабильных 24-часовых концентраций препарата или различного метаболического профиля. Улучшенный клинический профиль формы XL можно объяснить фармакокинетическими различиями, включающими более стабильный 24-часовой профиль.
