Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит мальчиков. Иммунодефицит при недостаточности аденозиндезаминазы
Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИДХ1) — наиболее часто встречающаяся в США форма тяжелого комбинированного иммунодефицита, на долю которой приходится около 45% всех случаев. Эту форму синдрома отличает от других (кроме обусловленной дефектом Jak3) постоянно низкий процент Т- и NK-клеток и повышенный процент В-клеток (Т~, В+, NK ). В основе Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита лежат мутации гена, локализованного на Х-хромосоме (участок ql3) и кодирующего общую для рецепторов ряда цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21) у-цепь (ус).
Эта цепь увеличивает сродство рецепторов к соответствующим цитокинам, обеспечивая проведение сигнала в клетки. Перечисленные цитокины играют важнейшую роль в созревании клеток иммунной системы. Поэтому при дефектах рецепторной ус-цепи возникает тяжелый иммунодефицит. У первых 136 обследованных больных было выявлено 95 разных мутаций в 8-м экзоне гена, кодирующего рецептор ИЛ-2. Большинство из них затрагивало лишь один или несколько нуклеотидов.
В 2/3 случаев эти мутации обусловливали синтез дефектной ус-цепи, в остальных — приводили к ее полному отсутствию. У носителей дефекта обнаруживается неслучайная инактивация Х-хромосомы или вредные мутации в Т-, В- или NK-клетках. Эффективность трансплантации костного мозга зависит от развития в организме больного не только Т-, но и В- и NK-клеток донора.
Аутосомно-рецессивный тип наследования тяжелого комбинированного иммунодефицита в нашей стране встречается реже, чем в Европе. При данном синдроме выявлены мутации 7 аутосомных генов, приводящие к недостаточности АДА, Jak3, а-цепи рецептора ИЛ-7 (K7I-7Rа), рекомбиназ 1 или 2 (RAG1 или RAG2), белков Artemis и CD45.
Иммунодефицит при недостаточности аденозиндезаминазы
Примерно у 15% больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом отсутствует фермент аденозиндезаминаза (АДА). В основе этого дефекта лежат различные точечные мутации или делеции участков гена, расположенного на хромосоме 20 (участок ql3-ter). Накопление больших количеств аденозина, 2'-дезоксиаденозина и 2'-О-метил аденозина прямо или косвенно приводит к апоптозу Т-лимфоцитов.
У больных с недостаточностью этого фермента лимфопения, как правило, выражена в гораздо большей степени, чем при других формах ТКИД. Абсолютное число лимфоцитов в среднем не достигает 500 в 1 мкл, при этом значительно снижено число как Т-, так и В- и NK-клеток. Функция NK-клеток полностью сохраняется. Трансплантация костного мозга (без предварительной химиотерапии) восстанавливает функцию Т-лимфоцитов и нормализует функцию В-лимфоцитов.
Более легкие формы недостаточности аденозиндезаминазы (АДА) обычно диагностируются в более позднем возрасте, иногда даже у взрослых. Отличительные признаки этой формы ТКИД включают также аномалии ребер, напоминающие рахитические «четки», и других костных образований (преимущественно выступов подвздошных костей и тел позвонков).
Как и при других формах тяжелого комбинированного иммунодефицита, в этих случаях используют трансплантацию HLA-идентичного или гаплоидентичного костного мозга, обедненного Т-лимфоцитами, без предварительной или последующей химиотерапии. В таких случаях заместительную ферментную терапию не проводят, поскольку она грозит отторжением трансплантата. Генная терапия пока не дает обнадеживающих результатов. Описан случай спонтанного восстановления функции поврежденного гена.
