Регуляция дифференциации экзокринных клеток поджелудочной железы
Намного меньше по сравнению с островковыми клетками известно о молекулярных детерминантах дифференцировки экзокринной части поджелудочной железы.
В настоящее время известны только два фактора, необходимых для этого процесса: Ptf1а и Mist1.
Ptf1a состоит из гетеродимера, содержащего регулятор транскрипции Е2А и тканеспецифический белок р48. Этот комплекс связывается с промоторными зонами экзокрин-специфических генов и активирует их транскрипцию.
Генетическая аблация р48 у мышей ведет к нарушению развития экзокринной части поджелудочной железы, а также к морфологической деформации островков. Недавно проведенные исследования на мышах с нокаутом Ptf1a-Cre расширили наше понимание роли р48 в процессе дифференцировки клеток поджелудочной железы и позволили предположить, что происходит более ранняя дифференцировка энтодермальных клеток-предшественников.
Mist1 тоже представляет собой фактор транскрипции bHLH, который экспрессирован в экзокринной части поджелудочной железы, а также в слюнной железе и желудке. У мышей, не имеющих Mistl, выявляются повреждения в экзокринной части поджелудочной железы, причиной которых, возможно, является дефект клеточной адгезии.
Вместе с тем у мышей сохраняется экзокрин-специфическая экспрессия генов. Было сделано предположение об однонаправленном действии Mist1 и PTF1 при поддержании стабильности в процессе дифференцировки экзокринной части железы.
Энтодерма превращается в ткань поджелудочной железы под действием исходящих от нотохорды сигналов (активин, FCF2), которые действуют через свои рецепторы (ActR, FCFR) и ингибируют экспрессию hedgehog (НН) в препанкреатической энтодерме. Эктопическая экспрессия hedgehog ведет к развитию клеток в интестинальном направлении. НН-негативные клетки экспрессируют pdx-1, который необходим для дальнейшего роста зачатка поджелудочной железы.
Механизм «латерального ингибирования», регулируемый сигнальной системой Notch, разделяет клетки на эндо- и экзокринные. Клетки, лишенные влияния сигнальной системы Notch, развиваются как эндокринные, в то время как экспрессированные сигнальной системой Notch клетки активируют репрессор транскрипции Hes-1, который репрессирует экспрессию нейрогенина и других островок-специфических генов. р48 является экзокрин-специфическим белком, необходимым для развития экзокринной части поджелудочной железы.
ActR — рецептор активина; FGF — фактор роста фибробластов; FCFR — рецептор FCF
