Х-сцепленный синдром гиперпродукции иммуноглобулина М (IgM) у мальчиков. Мутация CD40 - CD154
У мальчиков с этим синдромом концентрация IgG и IgA в сыворотке крови резко снижена, тогда как уровень поликлонального IgM нормален, а иногда и повышен. Миндалины очень маленькие, лимфатические узлы не пальпируются. Часто наблюдается выраженная нейтропения.
Генетика и патогенез Х-сцепленного синдрома гиперпродукции IgM
При совместном культивировании В-лимфоцитов больных с Т-лимфоцитами здоровых лиц синтезируются не только IgM, но и IgA и IgG. Это свидетельствует о том, что дефект кроется не В-, а в Т-лимфоцитах. Поврежденный ген локализуется на хромосоме X (сегмент q26), а его продукт, CD154, служит лигандом молекулы CD40, присутствующей на В-лимфоцитах и моноцитах.
Активированные CD4 Т-лимфоциты больных не индуцируют переключения синтеза классов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах, которые продолжают секретировать только IgM. Отсутствие лиганда CD40 препятствует контакту Т- и В-лимфоцитов. На поверхности В-лимфоцитов и моноцитов при этом не экспрессируются молекулы CD80 и CD86, которые в норме связываются с CD28/CTLA4 Т-лимфоцитов. В результате последние теряют способность отличать «свое» от «чужого» и не распознают антигены опухолевых клеток.
В 87 разных семьях выявлено более 73 различных точечных мутаций и делеций гена, кодирующего CD 154. Эти повреждения приводят к сдвигам рамки считывания, образованию ранних стоп-кодонов и заменам отдельных аминокислот. Большинство повреждений сказывается на структуре домена CD 154, гомологичном С-концевому фрагменту ФНО.
Для мальчиков с дефектами лиганда CD40 характерны маленькие миндалины и отсутствие пальпируемых лимфатических узлов. На 1-2-м году жизни возникают рецидивирующие пиогенные инфекции — средний отит, синуситы, пневмонии и ангины. При гистологическом исследовании лимфоузлов находят незрелые фолликулы, резкое уменьшение числа дендритных клеток и изменение их фенотипа.
Однако, в отличие от ХСА, при данном синдроме число В-лимфоцитов в крови остается нормальным, чаще возникает пневмония, вызванная P. carinii, и нередко отмечается выраженная нейтропения. Число Т-лимфоцитов в крови и их реакции in vitro на митогены не меняются, но антигенспецифическая функция этих клеток нарушена. По данным недавнего ретроспективного исследования, 13 из 56 больных с дефектом лиганда CD40 (23,3%) погибли в среднем возрасте 11,7 года. Помимо пневмоний, вызываемых P. carinii, у больных часто наблюдаются простые бородавки и вызванный Cryptosporidium энтерит с последующим поражением печени.
При Х-сцепленном синдроме гиперпродукции IgM возрастает также риск злокачественных опухолей. В связи с плохим прогнозом уже в раннем возрасте требуется пересадка HLA-идентичного костного мозга. Альтернативный способ терапии заключается в ежемесячных внутривенных вливаниях иммуноглобулина. Некоторым больным с тяжелой нейтропенией помогает введение Г-КСФ.
Х-сцепленный синдром гиперпродукции IgM, обусловленный мутациями гена, кодирующего незаменимый модулятор NF-кВ (NEMO, или Ikky) - недавно выявленный у мальчиков синдром характеризуется ангидротической эктодермальной дисплазией с ассоциированным иммунодефицитом (ЭД-АИД). В его основе лежат мутации гена IKBKG, расположенного на Х-хромосоме (участок 28q).
Ген IKBKG кодирует NF-кВ NEMO. Мутации с потерей функции в половых клетках у женщин приводят к Х-сцепленному доминантному синдрому недержания пигмента, а у мужских плодов оказываются летальными. Мутации в кодирующей области гена IKBKG обусловливают ЭД-АИД. Картина иммунодефицита при ЭД-АИД вариабельна. У большинства больных не образуются антитела к полисахаридным антигенам. В то же время у некоторых больных наблюдается гиперпродукция IgM. Фармакологическая инактивация NF-кВ снижает образование мРНК CD 154 и уровень этого белка, что позволяет понять механизм гиперпродукции IgM. Таких больных легко распознать по наличию у них эктодермальной дисплазии.
