Созревание и дифференцировка В-лимфоцитов у плода. Синтез иммуноглобулинов в утробе матери
Параллельно дифференцировке Т-лимфоцитов начинается созревание В-лимфоцитов в печени плода. На 8-й неделе внутриутробной жизни стволовые СD34-клетки из печени заселяют костный мозг ключиц, а на 10-й неделе появляются и в костном мозге длинных костей. Антигеннезависимые стадии созревания В-лимфоцитов различают по характеру перестройки генов иммуноглобулинов и поверхностным белкам этих клеток. Первым потомком полипотентной стволовой клетки, из которой развиваются В-лимфоциты, является про-В-лимфоцит, который идентифицируют по наличию на его поверхности как CD34, так и CD 10; гены иммуноглобулинов в нем остаются в зародышевом состоянии.
Для следующей стадии (пре-пре-В-лимфоциты) характерна перестройка генов иммуноглобулинов, но еще непроисходит экспрессии тяжелых цепей иммуноглобулинов (u) в цитоплазме и поверхностные (секреторные) IgM (slgM) еще отсутствуют. Кроме CD34 и CD 10, на поверхности таких клеток появляются CD 19 и CD40, а несколько позднее — CD73, CD22, CD24 и CD38. В цитоплазме пре-В-лимфоцитов (следующая стадия) возникают тяжелые цепи u, но slgM все еще отсутствует, поскольку не синтезируются легкие цепи иммуноглобулинов. На этой стадии клетки продолжают экспрессировать все те молекулы CD, который имелись ранее, за исключением CD34 и CD 10, и появляется еще один поверхностный маркер CD21.
На стадии незрелых В-лимфоцитов происходит перестройка генов легких цепей иммуноглобулинов, появляются slgM (но не slgD). Экспрессия CD38 прекращается, но все другие молекулы CD сохраняются. Антигеннезависимые стадии созревания завершаются образованием зрелых, или девственных, В-лимфоцитов, на поверхности которых присутствует и slgM, и slgM. Появляется и новый поверхностный маркер — CD23. Пре-В-лимфоциты обнаруживаются в печени 7-недельного плода, В-лимфоциты с sIgM+ и sIgG+ — между 7-й и 11-й неделей, а В-лимфоциты с sIgD+ и sIgA+ — на 12-13-й неделе.
На 14-й неделе процент лимфоцитов в периферической крови, несущих на slgM и slgD, не отличается от такового в пуповинной крови и несколько превышает их долю в крови взрослого человека.
Антигензависимая дифференцировка зрелых В-лимфоцитов начинается после их стимуляции антигеном. Эта стимуляция осуществляется через рецепторы, роль которых выполняют поверхностные иммуноглобулины. Под действием антигенов В-лимфоциты и их потомки дифференцируются в СD27+-клетки памяти (для каждого конкретного антигена) и плазматические клетки, которые синтезируют и секретируют антигенспецифические иммуноглобулины, т. е. антитела. Активация В-лимфоцитов индуцирует синтез цитидиндезаминазы, при недостаточности которой (как это имеет место при одной из форм аутосомно-рецессивного синдрома гиперпродукции IgM) не происходит переключения синтеза классов иммуноглобулинов и образуются только антитела класса IgM.
По строению тяжелых цепей различают пять изотипов (классов) иммуноглобулинов — IgM, IgG, IgA, IgD и IgE. Наиболее важную роль в защите от инфекционных агентов играют IgG и IgM. Только они способны фиксировать комплемент. Крупные молекулы IgM остаются главным образом в крови, тогда как IgG проникают во все биологические жидкости. IgA присутствуют в экскретируемых средах (секретах ЖКТ, дыхательных и мочеполовых путей). Главная функция IgE, которые присутствуют как во внутренних, так и экскретируемых средах, состоит в защите от паразитов. IgE принадлежит основная роль и в развитии аллергических реакций немедленного типа, поскольку базофилы и тучные клетки обладают высокоаффинным рецептором этого иммуноглобулина. Значение IgD пока остается неясным. Иммуноглобулины разделяются на подклассы (по дополнительным особенностям своих тяжелых цепей): четыре подкласса IgG (IgGl, IgG2, IgG3 и IgG4) и два подкласса IgA (IgAl и IgA2).
Каждый из этих подклассов выполняет свою биологическую функцию (например, с полисахаридными антигенами взаимодействуют преимущественно антитела подкласса IgG2). IgM и IgE начинают секретироваться уже у 10-недельного плода, a IgG— у 11-12-недельного. Важно помнить, что дифференцировка В-лимфоцитов из полипотентных стволовых клеток происходит не только при онтогенезе, но и в течение всей жизни.
Хотя В-лимфоциты относительно рано приобретают способность синтезировать и секретировать иммуноглобулины, отдельные плазматические клетки появляются в лимфоидной ткани плода только после 20-й недели беременности. Это объясняется стерильностью среды в матке. На 5-м месяце внутриутробной жизни можно обнаружить большое количество пейеровых бляшек, а плазматические клетки находят в lamina propria у 25-недельного плода. До рождения в лимфатических узлах присутствуют только первичные фолликулы.
Примерно с 12-й недели беременности в кровь плода через плаценту начинает поступать IgG. Его концентрация в сыворотке пуповинной крови приближается к таковой в сыворотке матери. IgG — единственный иммуноглобулин, относительно легко проникающий через плаценту. Из четырех подклассов IgG слабее всего проникает IgG2. Сыворотка пуповинной крови содержит также небольшое количество IgM (10% его уровня у взрослых) и несколько нанограммов IgA, IgD и IgE. Поскольку для этих иммуноглобулинов плацента непроницаема, они, по-видимому, образуются в организме плода.
Отсюда следует, что в «стерильный» плод некоторые антигены поступают из крови матери, вызывая у него иммунные реакции. Действительно, при диффузном нейродермите у грудных детей иногда обнаруживаются антитела к антигену яичного белка, с которым ребенок ранее не встречался. По всей вероятности, синтез таких антител (класса IgE) индуцируется у плода антигенами пищи матери.
