Кальцитриол является активным метаболитом витамина D3 и в отличие от двух других кальцийрегулирующих гормонов - паратирина и кальцитонина — имеет стероидную природу.
Рис. 6.24. Схема образования к, кальцитриола или активной формы витамина D3.
Под воздействием ультрафиолетовых лучей в коже из холестерина образуется витамин D3; поступая с кровью в печень, он подвс и ается первому гидроксилированию по 25-му атому углерода, затем из печени с кровью попадает в почки, где подвергается второму гидроксилированию по 1-му атому углерода, что и ведет к образованию дважды гидроксилированного витамина или кальцитриола.
Синтез кальцитриола происходит в три этапа (рис. 6.24). Первый этап протекает в коже, где под влиянием ультрафиолетовых лучей из провитамина образуется витамин D3 или холекальциферол. Второй — связан с печенью, куда холека льциферол транспортируется кровью и где в эндоплазматическом ретикул 'ме гепатоцитов происходит его гидроксилирование по 25-му атому углерода с образованием 25(OH)D3. Этот метаболит поступает в кровь и циркулирует в связи с альфа-глобулином. Его физиологические концентрации не влияют на обмен кальция. Третий этап осуществляется в почках, где в митохондриях клеток проксимальных канальцев происходит второе гидроксилирование и образуются два соединения: l,25-(OH)2-D и 24,25-(OH)2-D. Первое — является наиболее активной формой витамина D3, обладает мощным регуляторным влиянием на обмен кальция в организме и называется кальцитриолом. Образование в почках этого гормона регулируется паратирином, который стимулирует гидроксилирование по первому атому углерода. Таким же эффектом обладает и гипокальциемия. При избытке кальция в крови гидроксилирование происходит по 24-му атому углерода и синтезируется второе соединение — 24,25-(OH)2-D, которое обладает способностью угнетать секрецию паратирина по принципу обратной связи. Инактивация кальцитриола происходит в печени.
Рис. 6.25. Основные эффекты кальцитриола.
Под влиянием паратирина почка секретирует кальцитриол, основные эффекты которого (жирные стрелки) заключаются в стимуляции всасывания в кишечнике в кровь ионов кальция и фосфата и усилении их захвата костной тканью. Эффекты кальцитриола на почку (стимуляция реабсорбции кальция и фосфора) выражены слабее.
Основной эффект кальцитриола (рис. 6.25) заключается в активации всасывания кальция в кишечнике. Гормон стимулирует все три этапа всасывания: захват ворсинчатой поверхностью клетки, внутриклеточный транспорт, выброс кальция через базолатеральную мембрану во внеклеточную среду. Действие кальцитриола на эпителиальные клетки кишечника состоит в индуцировании синтеза энтероцитами специальных кальций-связывающих и транспортирующих белков — кальбайндинов. Кальцитриол повышает в кишечнике и всасывание фосфатов. Почечные эффекты гормона заключаются в стимуляции реабсорбции фосфата и кальция канальцевым эпителием. Эффекты кальцитриола на костную ткань связаны с прямой стимуляцией остеобластов и обеспечением костной ткани усиленно всасывающимся в кишечнике кальцием, что активирует рост и минерализацию кости.
Эффекты кальцитриола, как и всех стероидных гормонов, делятся на геномные и негеномные. Геномные эффекты обусловливают синтез кальбайндинов, активирование остеобластов и синтеза костной ткани. Увеличение транспорта кальция внутрь клеток, например в скелетных и сердечной мышцах, в остеобластах, энтероцитах, гепатоцитах и клетках околощитовидных желез, происходит быстро и обусловлено негеномным действием гормона. Под влиянием гормонрецепторного мембранного комплекса в клетках происходит образование вторичного посредника диацил-глицерола и активация протеинкиназы С. Кальцитриол меняет в клетке и уровень цАМФ и цГМФ, что ведет к модификации геномного эффекта. Наличие специфических рецепторов к гормону у многих клеток тканей (в молочной железе, эндокринных железах, нервной системе), способность кальцитриола активировать транспорт кальция в большинстве из них свидетельствуют о широком спектре эффектов этого гормона.
Рис. 6.26. Эффекты трех кальцийрегулирующих гормонов на органы-мишени.
В почке паратирин и кальцитриол активируют реабсорбцию кальция, а кальцитонин ее угнетает. И паратирин, и кальцитонин подавляют реабсорбцию фосфата. В кишечнике кальцитриол и паратирин активируют всасывание кальция и фосфата. Кальцитонин и кальцитриол способствуют отложению кальция в костях, а паратирин активирует резорбцию кости и выход кальция в кровь.
Участие трех кальций регулирующих гормонов в гомеостазисе кальция и фосфора показано на рис. 6.26.
Недостаточность кальцитриола проявляется в виде рахита, т. е. нарушения созревания и кальцификации хрящей и кости у детей, либо остеомаляции, т. е. падения минерализации костей после завершения роста скелета. При этом сдвиги уровня кальция в крови и клетках обусловливают угнетение нейромышечной возбудимости и мышечную слабость.
