Устойчивость к действию антибиотиков отмечают в случае, когда ранее восприимчивые микроорганизмы теряют свою чувствительность к антибактериальному препарату при использовании клинически безопасной дозы. Это происходит в результате генетических изменений, часто возникающих в быстро делящихся клетках с гаплоидным набором хромосом.
Кроме того, микроорганизмы могут обмениваться генетической информацией внутри и между видами. Развитие устойчивости происходит в результате случайной «генетической лотереи», т.е. спонтанных мутаций. Назначение антибиотиков приводит к выживанию и размножению организмов, у которых случайно возникли механизмы защиты.
Факторы определяющие устойчивость бактерий к антибиотикам
Трансформация бактерий и утойчивость к антибиотикам. Трансформация — процесс захвата бактериями свободной цепи ДНК и встраивания её в собственный геном.
Например, Streptococcus pneumoniae способен захватывать у близкородственных видов часть генов, кодирующих пенициллинсвязывающие белки (обладают меньшим сродством к лекарственному препарату). При продукции изменёнными генами этих белков чувствительность к действию пенициллина заметно снижается, т.е. бактерии продолжают синтезировать пептидогликан, сохраняя структуру клеточной стенки, даже в присутствии препарата.
Устойчивость к действию бензилпенициллина у Neisseria gonorrhoeae развивается по такому же механизму.
Конъюгация бактерий и утойчивость к антибиотику
Плазмиды — кольцевые структуры ДНК, расположенные в цитоплазме бактерий. Их может быть достаточно много. Именно поэтому при делении клеток одни и те же плазмиды обнаруживают у всех дочерних микроорганизмов. Плазмиды содержат информацию о различных генах бактерии, в том числе о генах, кодирующих метаболические ферменты, и факторах, определяющих вирулентность и устойчивость к действию антибиотиков.
Конъюгация — процесс передачи плазмид от одной бактерии к другой. В этом случае гены, кодирующие устойчивость, быстро распространяются среди бактерий, находящихся в одной среде обитания (например, в кишечнике). Комбинированное воздействие отдельных антибиотиков (например, в госпитальных условиях) приводит к появлению мультирезистентных штаммов.
Транспозоны и интегроны бактерий и утойчивость к антибиотику
Транспозоны и интегроны — подвижные гены, способные кодировать транспозицию (внутрихромосомную транслокацию). Они могут перемещаться как между хромосомами и плазмидами, так и между бактериями и содержат большое количество генетической информации (например, антибиотикорезистентность).
Считают, что в основе развития устойчивости к метициллину у Staphylococcus aureus и к тетрациклину у Neisseria gonorrhoeae лежит передача именно этих генетических структур. Интегроны играют важную роль в передаче мультирезистентности у грамположительных микроорганизмов. Кроме того, передачу генов резистентности могут осуществлять бактериофаги.
Механизмы возникновения утойчивости к антибиотикам
Изменение структуры антибактериального препарата. Ферментативная инактивация. Наиболее распространённый механизм развития устойчивости к действию антибиотика — спонтанное продуцирование фермента, разрушающего препарат.
Большинство штаммов Staphylococcus aureus продуцирует экстрацеллюлярный фермент бета-лактамазу, которая инактивирует пенициллины, разрушая бета-лактамное кольцо в их структуре. Ферменты, разрушающие пенициллины и цефало-спорины, синтезируют многие микроорганизмы, в том числе Escherichia coli, Haemophilus influenzae и некоторые представители рода Pseudomonas.
Гены, кодирующие эти ферменты, обычно расположены в подвижных генетических элементах (транспозонах) и могут передаваться как между бактериями одного вида, так и между видами. Распространение различных видов бета-лактамаз расширенного спектра (например, CTXm или АтрС) среди представителей семейства энтеробактерий приводит к возникновению устойчивости к эффектам пенициллинов и цефалоспоринов широкого спектра действия и возникновению внутрибольничных инфекций. Кроме того, эти микроорганизмы могут вызывать опасные внебольничные заболевания.
Ферментативное присоединение. Бактерии могут вырабатывать ферменты, способные угнетать активность антибиотиков путём присоединения к последним различных химических групп. Например, устойчивость к действию аминогликозидов возникает в результате присоединения ацетилового, аминового или аденозинового радикала к молекуле препарата.
Влияние такой модификации на эффективность лекарственных средств группы аминогликозидов различно. Так, амикацин наименее восприимчив к этому способу инактивации. Присутствие ферментов, обусловливающих устойчивость к действию аминогликозидов, характерно как для грамположительных (Staphylococcus aureus), так и для грамотрицательных (микроорганизмы рода Pseudomonas) возбудителей.
Непроницаемость клеточной стенки и утойчивость к антибиотику
Устойчивость некоторых бактерий к действию антимикробных средств связана с непроницаемостью их клеточной стенки для молекул препарата. Например, клеточная стенка грамо-трицательных микроорганизмов (особенно рода Pseudomonas) непроницаема для некоторых бета-лактамов.
В то же время аминогликозиды проникают внутрь бактерии посредством кислородозависимой транспортной системы (а потому анаэробы к ним невосприимчивы), в связи с этим анаэробы обладают небольшой чувствительностью к аминогликозидам.
Механизмы выведения веществ из бактериальной клетки и утойчивость к антибиотику
Некоторые бактерии, например Е. coli, становятся невосприимчивыми к действию тетрациклинов, когда приобретают внутримембранный белок, активно выводящий антибиотик из клетки. Устойчивость стрептококков к действию макролидов обусловлена подобным механизмом.
Альтернативные пути метаболизма и утойчивость к антибиотикам
Один из наиболее распространённых механизмов возникновения устойчивости к действию антибактериальных препаратов — развитие альтернативных путей метаболизма, помогающих обходить метаболический блок, вызываемый антибиотиком. Так, Staphylococcus aureus становится невосприимчивым к метициллину или флуклоксациллину, когда у него появляется ген тесА, кодирующий альтернативный пенициллинсвязывающий белок (РВР2), не чувствительный к метициллину.
Несмотря на то что состав бактериальной клеточной стенки изменяется, микроорганизм сохраняет способность к делению. Снижение восприимчивости к бензилпенициллину у Streptococcus pneumoniae также вызвано наличием пенициллинсвязывающих белков.
Изменение участка связывания антибиотика
В основе механизма действия рифампицина лежит угнетение бета-субъединицы РНК-полимеразы. Устойчивость возникает при изменении гена РНК-полимеразы в результате точечных мутаций, инсерции или делеции.
При этом новая РНК-полимераза невосприимчива к рифампицину.
