МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Рекомендуем:
Дерматология:
Дерматология
Основы дерматологии
Опухоли кожи
Болезни волос
Болезни кожи детей
Болезни кожи взрослых
Болезни кожи новорожденного
Болезни ногтей
Инфекции кожи и подкожной клетчатки
Пигментные пятна - меланозы
Родинки - невусы
Книги по дерматологии
Косметология:
Уход за волосами
Уход за лицом
Уход за телом
Уход за ногтями
Косметика и макияж
Советы косметолога
Форум
 

Кожные лекарственные реакции

История заболевания. 20-летняя студентка колледжа обратилась в медцентр МедПроф для оформления медицинской книжки перед трудоустройством в качестве медицинской сестры. Из анамнеза и предоставленной документации стало известно, что она ранее обращалась к врачу с недомоганием и болями в горле, вызванными инфекцией верхних дыхательных путей, в связи с чем ей был назначен амоксициллин. Через шесть дней после начала лечения по всему телу появилась красная сыпь. Больная обратилась к дерматологу по месту жительства с жалобами на высыпания и увеличение лимфатических узлов. Был проведен тест на мононуклеоз, который оказался положительным. Кореподобные высыпания типичны для амоксициллиновой токсидермии у больных мононуклеозом. Прием амоксициллина отменили, для облегчения зуда назначили дифенгидрамин.

Кожные лекарственные реакции
Амоксициллиновая сыпь у молодой женщины с мононуклеозом.

Эпидемиология

• Кожные лекарственные реакции (токсидермии) являются распространенным осложнением медикаментозной терапии и наблюдаются у 2-3% стационарных больных.

• В одном исследовании было обнаружено, что 45% всех нежелательных побочных реакций проявляется на коже.

• Пятнисто-папулезные высыпания, известные также как экзантематозные лекарственные высыпания, являются самой частой формой токсидермии, которая наблюдается в 95% случаев кожных реакций2. Такие высыпания часто принимают за вирусную экзантему. Токсидермия чаще всего провоцируется бета-лактамами, такими как амоксициллины, а также барбитуратами, гентамицином, изониацидом, фентоином, сульфонамидами, тиазидами и триметоприм-сульфаметоксазолом.

• Уртикарные лекарственные реакции являются вторыми по частоте кожными высыпаниями, на долю которых приходится примерно 5% кожных лекарственных реакций. Такую реакцию может вызвать любой лекарственный препарат, но обычно она наблюдается после приема аспирина, пенициллина, сульфонамидов, ингибиторов АКФ, аминогликозидов и введения препаратов, полученных из компонентов крови. Крапивница развивается вследствие IgE-реакций через несколько минут или часов после приема лекарства.

• Лекарственная гиперпигментация отмечается в частности после приема антиаритмических препаратов (амиодарона), антибиотиков (миноциклина), НПВС и химиотерапевтических препаратов (адриамицин).

• Некроз кожи, вызванный варфарином - редкое, но серьезное осложнение, которое наблюдается преимущественно у тучных женщин и проявляется на 3-6 день лечения варфарином. Варфариновый некроз чаще всего встречается у лиц с тромбофильными аномалиями при приеме больших нагрузочных доз.

• Стойкая лекарственная эритема развивается на фоне приема фенолфталеина, тетрациклина, ибупрофена, сульфонамидных антибиотиков и барбитуратов. Стойкие лекарственные эритемы наиболее часто наблюдаются у мужчин.

• Эритема многоформная и синдром Стивенса-Джонсона (ССД) могут развиваться как следствие лекарственных реакций. Частота ССД составляет примерно 1,2 случая на 6 млн. Смертность при ССД достигает 5%, при синдроме токсического эпидермального некролиза (ТЭН) - 30%.

• В таблицах ниже перечислены самые распространенные лекарственные препараты, вызывающие аллергические кожные лекарственные реакции, а также указана частота этих реакций.

• В таблице ниже приведены медикаментозные средства, не вызывающие аллергических кожных лекарственных реакций.

Кожные лекарственные реакции
Кожные лекарственные реакции

Этиология и патофизиология

• Выделяют два механизма кожных лекарственных реакций: иммунологический, включая все четыре типа реакций гиперчувствительности, и неиммунологический.

• Варфариновый некроз кожи развивается при гиперкоагуляции в результате опережающего падения концентрации белка С по сравнению с другими, зависимыми от витамина К факторами-прокоагулянтами. В качестве причин варфаринового некроза предполагаются тромбофильные аномалии, такие как семейный или приобретенный дефицит белка С или S и антифосфолинидных антител.

• Синдром Стивенса-Джонсона и ТЭН чаще всего ассоциируются с пенициллинами и сульфонамидными антибиотиками, но могут развиться и на фоне приема противосудорожных препаратов и НПВС, аллопуринола и кортикостероидов.

Кожные лекарственные реакции

Диагноз

Клинические признаки и типичное распределение наиболее распространенных и важных лекарственных высыпаний:

- Пятнисто-папулезные высыпания. Такие высыпания -красные пятна с папулами - могут появиться в любой момент после начала лекарственной терапии (часто через 7-10 дней) и длятся 1-2 недели. Реактивные изменения обычно появляются в верхней части туловища или на голове и шее, а затем симметрично распространяются вниз на конечности. Высыпания могут сливаться и становятся симметрично генерализованными, причем лицо не поражается. По мере разрешения экзантематозной сыпи обычно наблюдается легкая десквамация.

- Уртикарные высыпания и ангионевротический отек. Уртикарные реакции представляют собой ограниченные участки возвышающейся эритемы, бледнеющей при надавливании, и отека поверхностных слоев дермы. Такие реакции могут появиться на любом участке кожи, обычно бывают транзиторными, мигрирующими и сопровождаются зудом. Ангионевротический отек - более глубокая реакция с отеком вокруг губ и глаз.

- Гиперпигментации. Лекарственная гиперпигментация проявляется по-разному. Амиодарон придает коже темно-красный цвет, который со временем приобретает голубовато-серый оттенок на открытых воздействию солнца участках кожи. Миноциклин может вызвать сине-серую пигментацию в очагах акне, на деснах и зубах. Фентоин (дилантин) и другие гидантоины могут стать причиной коричневой пигментации на лице, напоминающей мелазму. Блеомицин иногда вызывает полосовидную гиперпигментацию на туловище и конечностях. Адриамицин может послужить причиной появления гиперпигментации на лице и ногтях.

- Варфариновый некроз характеризуется внезапным возникновением локализованного очага на коже, вначале эритематозного и/или геморрагического, который затем становится буллезным с формированием гангренозного некроза. Чаще всего варфариновый некроз развивается у тучных женщин в возрасте 40-50 лет со значительным увеличением объема подкожно-жировой клетчатки в молочных железах, бедрах и ягодицах. Это состояние отличается от варфаринового кровоизлияния, вторичного к избыточной антикоагуляции.

- Стойкая или буллезная лекарственная эритема проявляется одиночными или множественными, четко отграниченными округлыми отечными папулами фиолетового цвета, в центре которых может находиться пузырь. Очаги появляются после приема лекарственных средств и рецидивируют в одном и том же месте всякий раз при возобновлении приема данного препарата. Очаг разрешается, оставляя участок пятнистой гиперпигментации. Очаги могут развиваться на любом участке тела, включая кисти и стопы, но чаще всего встречаются па половом члене. Высыпания появляются через 30 минут-8 часов после приема лекарственного препарата. Буллезная форма стойкой лекарственной эритемы сопровождается появлением в очагах пузырей и эрозий, после которых развивается шелушение и появляются корки.

- Эритема многоформная развивается в виде типичных мишеневидных или выступающих над поверхностью отечных папул с акральным распределением. Важным признаком является наличие повреждения эпителия в виде пузырей или эрозий внутри мишеневидных очагов. Тяжелая многоформная эритема характеризуется более распространенным отторжением эпителия, которое охватывает менее 10% общей площади поверхности тела (см. статью «Эритема многоформная, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз»).

- Синдром Стивенса-Джонсона проявляется эритематозными или зудящими пятнами, обширными пузырями на туловище и лице, а также эрозиями на слизистых. Зона отторжения эпидермиса занимает менее 30% общей площади поверхности тела.

- Токсический эпидермальный некролиз- один из наиболее тяжелых вариантов синдрома Стивенса-Джонсона. При поражении менее 10% всей площади поверхности тела устанавливается диагноз многоформной эритемы, при поражении 10-30% поверхности у пациента развивается синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз, при поражении более 30% поверхности кожи - токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).

• К лекарственным веществам, которые чаще всего вызывают ССД и ТЭН, относятся сульфонамидные антибиотики, аллопуринол, НПВС, аминовые противоэпилептические препараты (фентоин и карбамазепин) и ламотригин (см. статью «Многоформиая эритема»). В 50% ССД и ТЭН причину установить не удается.

Кожные лекарственные реакции
Пятнисто-папулезная лекарственная сыпь у пятилетнего мальчика с инфекцией верхних дыхательных путей. Через четыре дня после приема амоксициллина по поводу среднего отита у ребенка развилась сыпь по всему телу и на лице. Кореподобные высыпания типичны для амоксициллиновой токсидермии.
Кожные лекарственные реакции
Уртикарная реакция после приема триметоприм-сульфаметоксазола.
Кожные лекарственные реакции
Гигантские уртикарные высыпания у пациента, представленного на рисунке выше, с лекарственной реакцией на прием сульфаниламидов.
Кожные лекарственные реакции
Гиперпигментация лица после приема адриамицина.
Кожные лекарственные реакции
Гиперпигментация вследствие лекарственной реакции на НПВС.
Кожные лекарственные реакции
Кумадиновый некроз с темными пузырями на руке у женщины, только что начавшей принимать кумадин.
Кожные лекарственные реакции
Гиперпигментированная стойкая лекарственная эритема.
Кожные лекарственные реакции
Высыпания буллезной стойкой лекарственной эритемы в виде колец с темным центром.
Кожные лекарственные реакции
Буллезная стойкая лекарственная эритема с вскрывшимся пузырем.
Кожные лекарственные реакции
Буллезная стойкая лекарственная эритема на половом члене - распространенная локализация такой фиксированной лекарственной реакции.
Кожные лекарственные реакции
Многоформная эритема с мишеневидными очагами на ладонях.
Кожные лекарственные реакции
Синдром Стивенса-Джонсона после приема сульфонамидного антибиотика.
Кожные лекарственные реакции
Обширное кровоизлияние на руке после избыточной коагуляции кумадином. Крупную гематому удалили для устранения нейрососудистой недостаточности верхней конечности.

Лабораторные исследования

Диагноз лекарственной токсидермии обычно устанавливается на основании анамнеза и данных осмотра.

• Диагноз стойкой лекарственной эритемы можно подтвердить, спровоцировав появление очага пероральным приемом подозрительного препарата; однако данный способ при буллезных поражениях весьма опасен.

• При тяжелых реакциях для идентификации системного поражения и контроля обезвоживания требуется общий и подробный биохимический анализы крови.

• В более сложных случаях для подтверждения диагноза необходима биопсия.

• Внутридермальные кожные тесты могут стать для пациента рискованным диагностическим мероприятием, накожные аппликационные тесты бесполезны.

• Биопсия кожи обычно не выполняется, однако она может помочь при установлении диагноза варфаринового некроза кожи.

• При варфариновом некрозе кожи можно провести тест на тромбофилию (наличие большого количества тромбоцитов).

Дифференциальная диагностика

• Вирусные экзантемы нередко напоминают генерализованные пятнисто-папулезные лекарственные высыпания. В некоторых случаях, когда пациенту с инфекцией верхних дыхательных путей назначается антибиотик, появившаяся сыпь может оказаться вирусной экзантемой, а не лекарственной реакцией. Лучший способ избежать путаницы - назначать антибиотики только при достаточном количестве убедительных данных в пользу бактериальной инфекции, что оправдывает риск лекарственной реакции. В статьях на сайте о вирусных инфекциях приводится более подробная информация, касающаяся вирусных экзантем.

• Уртикарные реакции проявляются транзиторными мигрирующими ограниченными участками белеющей при надавливании эритемы и отеком поверхностных слоев дермы. Пациенты нередко испытывают зуд. Установить диагноз крапивницы намного легче, чем выявить провоцирующие ее факторы. Если реакция связана с приемом нового лекарственного препарата, его лучше отменить (в большинстве случаев), наблюдая за разрешением крапивницы.

• Эритема многоформная характеризуется внезапным появлением быстро прогрессирующих симметричных кожных очагов с центробежным распределением. Пациент может испытывать жжение на пораженных участках, но зуд обычно отсутствует. Мпогоформная эритема чаще всего является реакцией на инфекцию, вызванную, например, вирусом простого герпеса или микоплазмой, но также может быть лекарственной реакцией. Тщательный сбор анамнеза и осмотр помогают дифференцировать возможные причины.

• ССД и ТЭН проявляются генерализованным поражением кожи с пузырями, лихорадкой, недомоганием, артралгиями, головной болью, болью в горле, тошнотой, рвотой и диареей. Пациентам трудно принимать пищу и питье вследствие наличия эрозий на слизистой оболочке полости рта. Не все случаи ССД и ТЭН развиваются после приема лекарственных средств, поэтому цель клинициста - установить причину и отменить прием любого подозрительного препарата. ССД и ТЭН иногда являются угрожающими жизни состояниями (см. главу 69 «Многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз»).

• Розовый лишай - высыпания неизвестной этиологии, нередко имитирующие пятнисто-папулезную лекарственную сыпь. Для установления диагноза розового лишая следует отыскать материнскую бляшку или расспросить больного о ее появлении. При розовом лишае наблюдается воротничковое шелушение, а высыпания следуют вдоль кожных линий (формируя на спине картину «рождественской елки»). Эти признаки должны помочь дифференцировать розовый лишай, поскольку лабораторные тесты, специфические для этого заболевания и большинства лекарственных реакций, отсутствуют.

• Сифилис называют «великим имитатором». Любое генерализованное высыпание неизвестной этиологии может быть вызвано вторичным сифилисом. RPR-тест при вторичном сифилисе всегда положительный, а само заболевание легко поддается лечению.

• Буллезный пемфигоид и вульгарная пузырчатка могут напоминать буллезные лекарственные высыпания. Биопсия - лучший способ диагностировать буллезные заболевания. Клиническая картина этих болезней подробно расписана в отдельных статьях на сайте - прошу пользоваться формой поиска выше.

• Гематома является довольно распространенным осложнением вафариновой терапии, ее необходимо своевременно дифференцировать от варфаринового некроза, чтобы уменьшить необратимое повреждение тканей; рекомендуется сохранять постоянную настороженность, а подтверждением того, что кровоизлияние является результатом избыточной коагуляции служит значительное повышение МНО.

Лечение

• При любом типе лекарственных реакций необходимо отменить прием провоцирующего препарата, насколько это возможно. Пожилые пациенты с лекарственными высыпаниями, как правило, страдают различными заболеваниями, принимая многочисленные лекарственные средства, тем не менее, необходимо предпринять все усилия, чтобы прекратить прием всех несущественных медикаментов:
- В отдельных случаях пациенты с пятнисто-папулезными реакциями могут продолжать получать провоцирующее лекарственное средство, если эго вызвано необходимостью лечения серьезного системного заболевания.
- Пятнисто-папулезная лекарственная реакция не является предшественницей тяжелых реакций, таких как ТЭН.

• При пятнисто-папулезных лекарственных реакциях и лекарственных реакциях по типу крапивницы/ ангионевротического отека назначаются антигистаминные препараты. Если ангионевротический отек вызывает дыхательную недостаточность, может потребоваться введение эпинефрина и другие мероприятия. Обычно в начале лечения применяются блокаторы H1-гистаминовых рецепторов. В некоторых случаях крапивницы/ангионевротического отека для расширения антигистаминного влияния добавляются Н1-блокаторы:
- Дифенгидрамин (бендадрил) назначается взрослым в дозе 25-50 мг перорально каждые 4-6 часов (без рецепта).
- Гидроксизин (атаракс) взрослые получают в дозе 25 мг перорально каждые шесть часов. Детская доза составляет 0,5-1,0 мг/кг перорально четыре раза в день ежедневно.
- Лоратадин (кларитин) - 10-20 мг перорально один раз в день ежедневно (без рецепта). - Любой блокатор Н2-гистаминовых рецепторов по рецепту или безрецептурный.

• Для симптоматического облегчения зуда могут применяться местные стероиды, такие как триамцинолон или дезонид.

• Также применялись системные стероиды, но без большого успеха.

• При появлении гиперпигментации по возможности необходимо прекратить прием лекарственного препарата. Если гиперпигментация вызвана адриамицином, его прием можно продолжить в случаях, когда данный препарат является лучшим химиотерапевтическим средством при угрожающей жизни злокачественной опухоли.

• Лечение варфаринового некроза кожи обычно поддерживающее и включает отмену препарата, госпитализацию пациента, назначение витамина К и свежезамороженной плазмы:
- Многие клиницисты рекомендуют возобновление гепариновой терапии, если она необходима для воздействия на системные патологические процессы, в качестве неотложной первичной антикоагуляционной терапии.
- Для устранения дефектов, образовавшихся вследствие некроза, могут потребоваться местное лечение раны, санация и пересадка кожи.

• В случаях стойкой лекарственной эритемы прием лекарственного препарата следует отменить и назначить аппликации местных кортикостероидов на пораженные участки.

• При многоформной эритеме необходимо отменить прием препарата, явившегося причиной высыпаний.

• При ССД и ТЭН важны ранняя диагностика, немедленное прекращение приема провоцирующего лекарственного средства, внутривенное вливание жидкости и перевод пациента в отделение интенсивной терапии или ожоговое отделение (см. статьи на сайте «Миогоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз»):

- Большинство экспертов и исследователей сходятся на том, что системные кортикостероиды применять не следует.

- Рекомендуются парентеральное питание, тщательный уход за ранами, контроль температуры тела и антикоагуляциционная терапия. - Для оценки инфекционного процесса проводятся ежедневные исследования с окрашиванием образцов кожи по Граму и посевом на культуру.

Консультирование

Несмотря на то, что в большинстве случаев лекарственные реакции полностью разрешаются без каких-либо осложнений, пациента необходимо предупредить, что иногда высыпания сохраняются и усугубляются некоторое время даже после прекращения приема лекарственного препарата, и в целом для разрешения лекарственной реакции может потребоваться 1-2 недели. Пациента следует проинформировать, что легкое шелушение в ходе разрешения экзантематозных высыпаний -нормальное явление. Подтверждение диагноза стойкой лекарственной эритемы методом лекарственной провокации, особенно при очагах на половом члене, может развеять опасения пациента о возможном венерическом характере заболевания. Членов семьи пациента необходимо предупредить о генетической предрасположенности к некоторым лекарственным реакциям. Пациенту рекомендуется принять участие в программе аллергической настороженности медработников и носить на себе браслет с указанием выявленного аллергена.

Наблюдение

В случаях тяжелого заболевания или неясного диагноза очень большое значение имеет наблюдение. При однократных легких лекарственных реакциях регулярного наблюдения не требуется.

Список использованной литературы

  1. Nigen S, Knowles SR, Shear NH. Drug eruptions: approaching the diagnosis of drug-induced skin diseases. I Drugs Dermatol. 2003;3:278-299.
  2. Habif T. Skin Disease Diagnosis and Treatment. 2nd ed. Philadelphia:Mosby, 2005.
  3. Bigby M. Rates of cutaneous reactions to drugs. Arch Dermatol. 2001;137(6):765-770.
  4. Chosidow OM, Stern RS,Wintroub BU. Cutaneous drug reactions. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald EB, Hauser SL, Jameson JL eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:318-324.
  5. Alves DW, Chen IA.Warfarin-induced skin necrosis. Hosp Physician. 2002;38(8):39-42.
  6. Stewart AJ, Penman ID, Cook MK, Ludlam CA.Warfarin-induced skin necrosis. Postgrad Med J. 1999;75:233-235.

- Также рекомендуем "Атрофия ногтя и его потеря после травмы"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 9.9.2020

Медунивер - поиск Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.