Аномалии генов SOX и ТВХ - синдром Холта-Орама. Факторы роста фибробластов
Гены, ответственные за возникновение кампомелической дисплазии, локализуются в хромосоме 17. У большого количества плодов с кампомелической дисплазией (75%), имеющих ка-риотип 46.XY, отмечаются синдромы, сопровождающиеся нарушением половой дифференцировки. Для развития тестикул у млекопитающих необходим так называемый SPY (секс-детерминирующий регион Y) ген и протеин, кодируемый этим геном, который имеет высоколабильный групповой (HMG) домен, носящий название HMG box.
Этот домен протеина SPY HMG box связывается со специфической нуклеотидной последовательностью ДНК, что позволяет начать процесс транскрипции. Уже обнаружены многие другие гены, кодирующие протеины, имеющие отношения к HMG box, а также те, которые кодируют протеины с гомологичностью более 60% к региону SPY HMG, которые носят название SOX (SRY box). Ген SPY проявляет свои эффекты, взаимодействуя со смежным геном SOX-9.
SOX-9 требуется для формирования хрящевой ткани, и его мутации были обнаружены у нескольких больных свидетельствуя о том, что кампомелическая дисплазия и синдром нарушения половой дифференцировки могут быть вызваны данной мутацией.
Синдром Холта-Орама (Holt-Oram) характеризуется пороками развития верхних конечностей в сочетании с септальными дефектами сердца. С помощью анализа сцепления генов ген, ответственный заданную патологию, был картирован на длинном плече хромосомы 12q2.
Мутации одного из генов семейства Т-box транскрипционных факторов человека (ТВХ-5) лежат в основе данного нарушения развития костной системы.
Факторы роста фибробластов
Факторы роста фибробластов (FGF) представляют собой группу по меньшей мере из девяти гепарин-связывающих полипептидных факторов роста, которые оказывают плейотропное влияние на многие типы клеток, находящихся на разных стадиях развития. Клеточная ответная реакция на эти белки опосредуется через рецепторы, расположенные на поверхности мембран клеток. Различными генами кодируются разные, но высокогомологичные рецепторы.
Мутация генов рецепторов факторов роста фибробластов (FGFR) вызывает спектр заболеваний, связанных с различной степенью активации этих рецепторов. Повторяющиеся мутации, приводящие к замене одной аминокислоты в трансмембранном домене FGFR вызывают ряд заболеваний. Так, ахондроплазия, танатофорная дисплазия и гипохондроплазия представляют собой скелетные дисплазии, которые возникают вследствие мутаций гена FGFR-3.
Частичная активация FGFR-3 при мутациях приводит к формированию ахондроплазии и танатофорной дисплазии. Нелетальная форма ахондроплазии возникает при замене глицина на аргинин в 380 позиции трансмембранного домена рецептора тирозинкина-зы. Различные мутации гена FGFR-3 вызывают два типа танатофорной дисплазии, сочетание мутаций генов FGFR-1 и FGFR-2 описаны при синдроме Пфайфера (Pfeiffer), синдроме Аперта (Apert) и синдроме Jackson-Weiss. Синдром Крузона (Crouzon) связан с мутациями гена FGFR-2.
