Прогноз генетической предрасположенности к пародонтиту
Несмотря на то обстоятельство, что в последние годы достигнут большой прорыв в области исследований генетики многих воспалительных заболеваний человека, в настоящее время удалось добиться лишь незначительного улучшения медицинской помощи заболевшим. Во многом это связано со сложностью большинства наследственных заболеваний, как описано выше. Большая часть выявленных общих факторов риска оказывает лишь умеренное воздействие, а в большинстве случаев истинные этиологические факторы, опосредующие действие на уровне молекулярной биологии, так же как и основные механизмы, по-прежнему неясны. Кроме того, до сих пор обнаружено лишь относительно малое количество вариантов низкого риска.
В этом контексте интересно взглянуть на многочисленные существующие генетические тесты. Со временем эти тесты претерпели изменения от тестирования нескольких вариантов для предсказания одной болезни до испытания сотен тысяч генетических вариантов генома для нескольких заболеваний одновременно (Janssens, van Duijn, 2010).
Возможность этих тестов в плане прогнозирования очень незначительна и существенно отличается от таковых для монотонных и системных заболеваний, что обусловлено различными генетическими сложностями этих болезней (Hunter et al., 2008). Монотонные заболевания, такие как муковисцидоз или болезнь Хантингтона, полностью наследственные, и мутации в одном конкретном гене достаточно, чтобы вызвать патологию. Тестирование на отсутствие или наличие этих мутаций дает точную оценку будущего развития заболевания.
Влияние наследуемости и генетической сложности на прогностическую ценность генетических тестов в отношении развития заболевания показано на рис. 8, а. При четкой наследуемости и низкой генетической сложности (как при моногенетических расстройствах) генетические тесты будут очень точными. В противоположность этому, прогностическая ценность тестов для системных заболеваний определяется совместным действием всех генетических, экологических и поведенческих факторов. Только в тех случаях, когда заболевания имеют высокую наследуемость, максимальная дискриминационная точность надежна — с учетом того, что все варианты идентифицированы.
Рисунок 8. а, б — Взаимосвязь между наследуемостью, генетической сложностью и прогностической способностью при тестировании персонального генома. Прогностическая способность самая высокая, если высока наследуемость и низка генетическая вариабельность. Дискриминационная точность, оцениваемая как площадь под операционной характеристической кривой (AUC), представляет собой степень предсказания риска развития интересующего заболевания, например пародонтита, присущего или не присущего различным людям. AUC — вероятность того, что тест правильно идентифицирует человека, у которого будет развиваться заболевание. В паре людей, один из которых заболеет, а другой — нет, она составляет от 50% (полное отсутствие дискриминации) до 100% (совершенная дискриминация). Величина доли (проценты) на графике относится к риску распространенности болезней среди населения. В основе этого лежит предположение о том, что общая наследуемость может быть объяснимой, но реально это или нет — зависит от сложности генетической этиологии. Дискриминационная точность для хронического пародонтита всегда будет низкой; однако ожидают, что для агрессивного пародонтита точность дискриминации будет выше.
Рис. 8, б (Wray et al., 2010) демонстрирует, что высокая прогностическая ценность генетического теста теоретически возможна для заболевания с очень высокой наследуемостью и низкой генетической сложностью. Такие заболевания, как правило, тяжелые, начинаются в раннем возрасте и имеют низкую частоту в популяции (<1%). Таким образом, точное генетическое тестирование может стать возможным для AgP у подростков и молодых людей (раннее начало), имеющего из всех видов пародонтита наиболее тяжелые фенотипические проявления и особенно раннее начало. Прогностическая ценность возрастает, если генетические факторы восприимчивости полностью идентифицированы.
Противоположный вариант — поздно начинающиеся заболевания, такие как хронический пародонтит, с умеренными и переменными фенотическими проявлениями и высоким риском в популяции. Они имеют много основных вариантов с низким уровнем риска, которые могут взаимодействовать друг с другом и другими негенетическими факторами риска многобразными способами.
Увеличение и уменьшение влияния факторов риска за счет таких очень сложных многомерных взаимодействий лежит все еще за пределами нашей статистической и расчетной сферы в прогностических моделях тестирования (Janssens, van Duijn, 2010). Тем не менее на основе исчерпывающих данных, которые охватывают полную ДНК-секвенцию, биохимические данные, а также информацию об экологических и поведенческих факторах в течение большого периода времени в жизни пациента, эту информацию можно использовать в расчетных моделях, которые дадут врачу возможность разработать персонифицированную терапию. Для того чтобы сделать эту информацию доступной, в международных пилотных проектах начали оценивать ее целесообразность с точки зрения научно-технической и финансовой сторон, а также создавать структуры для интеграции личных аналитических и клинических данных в персонифицированной модели пациента.
