Глюкокортикостероиды и нестероидные препараты при воспалении легких.
Пролиферация активированных Т-лимфоцитов CD4+, 45RO эффективно блокировалась кортикостероидами, а клетки памяти (CD4+, 45RO+) в 100 раз менее чувствительны к действию кортикостероидов. Возможно, таков механизм развития резистентности к кортикостероидам при хроническом воспалении, когда длительная избыточная стимуляция Т-клеток антигенами за счет персистирующей инфекции индуцирует их резистентность к кортикостероидам.
Кортикостероиды способствуют генерации эффекторных Т-клеток, секретирующих большие количества противовоспалительных цитокинов IL-10 и IL-4, хотя количества секретируемых IL-5 и IFNy снижаются. Блокирующее действие кортикостероидов на синтез IL-5 и IFNy полезно при лечении острого воспаления. Усиленно продуцируемый при этом IL-10 работает как природный супрессор иммунного ответа, вызывая снижение экспрессии МНС 2 класса, пролиферации антиген-специфических Т-клеток, угнетая продукцию провоспалительных цитокинов и усиливая продукцию IL-1 рецепторного антагониста моноцитами.
При атопических реакциях в легких скапливается повышенное количество IL-4, IL-5 -продуцирующих Т-клеток. При лечении преднизолоном больных бронхиальной астмой в Т-клетках БАЛ отмечено снижение количества тРНК для IL-4 и IL-5 и повышение - для IFNy. Успех лечения атопических вариантов воспаления кортикостероидами зависит от супрессии продукции Т-клетками ТН2 - цитокинов.
Разное влияние кортикостероидов на ТН1 и ТН2 может быть связано с различиями между этими субпопуляциями клеток по количеству рецепторов для кортикостероидов, по их аффинности. Эти параметры контролируются цитокинами: комбинация IL-2 и IL-4 снижает аффинность кортикостероидных рецепторов, повышает их количество и снижает ингибирующий эффект кортикостероидов на пролиферацию Т-лимфоцитов. IFNy оказывает прямо противоположное действие на кортикостероидные рецепторы.
Резистентность к кортикостероидам может развиться в случае дифференцировки ТНО в отсутствие IL-4 и в присутствии высокой концентрации IFNy.
В клинической практике широко используются нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs): сатицилаты, аспирин, ибупрофен, индометацин и др. Долгое время их противовоспалительное действие целиком связывали со способностью ингибировать синтез простагландинов. При более тщательном анализе выяснилось, что препараты группы NSAIDs можно разделить на две подгруппы по преимущественным механизмам противовоспалительного действия:
- активные ингибиторы синтеза простагландинов (ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак), которые наиболее эффективны при остром воспалении;
- сравнительно слабые ингибиторы синтеза простагландинов, но способные препятствовать инфильтрации и активации воспалительных лейкоцитов (индометацин, пироксикам, фенилбутозан), которые мало активны при остром воспалении, но весьма эффективно контролируют хроническое воспаление.
Разные препараты из группы NSAIDs различаются по способам угнетения продукции простагландинов. Аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу путем ацетилирования. Кроме того, аспирин блокирует тромбоксан А2 - тромбоцит-аггрегирующий фактор, с чем связано его применение для профилактики тромбообразования. Угнетение циклооксигеназы ведет к активизации липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, что ведет к избыточной продукции лейкотриенов.
Единственный из всех препаратов группы NSAIDs - индометацин ингибирует непосредственно фосфолипазу А, что ведет к угнетению продукции и простагландинов, и лейкотриенов.
Салицилаты, азапропазон, фенилбутазон в качестве дополнительного механизма противовоспалительного действия проявляют способность ингибировать продукцию супероксидных радикалов и связывать их в качестве скавенджеров. Кроме того, эти и другие препараты из группы NSAIDs проявляют способность ингибировать процессы рекрутирования гранулоцитов и моноцитов в очаг воспаления, секрецию и активность протеолитических лизосомных ферментов, процессы синтеза протеогликанов и глюкозамингликанов в соединительной ткани.
В последние годы были выявлены неоднозначные эффекты препаратов группы NSAIDs в отношении цитокиновой регуляторной сети. Синтезированы препараты нового поколения NSAIDs: ромазарит, тенидап, приномид, которые способны ингибировать продукцию IL-1 и его активность. Вместе с тем, препараты, ингибирующие продукцию простагландинов, могут усиливать продукцию IL-1, которая находится под негативным контролем PGE,. Кроме того, угнетение циклооксигеназного пути и сопутствующая активизация липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты под влиянием препаратов группы NSAIDs имеют в качестве следствия избыточную продукцию лейкотриенов, среди которых LTB4 может усиливать IL-1-ответ моноцитов/макрофагов.
В последние годы были обнаружены новые простагландин-независимые механизмы действия препаратов группы NSAIDs. В частности, было показано, что высокие дозы салицилатов могут ингибировать активность фактора транскрипции NFkB в лимфоидных клетках и макрофагах. Фактор транскрипции NFkB в цитоплазме клеток находится в неактивной форме за счет связи с ингибитором IkB-cc. После стимуляции клеток TNF-cc ингибитор 1кВ-сс фосфорилируется, распадается и освободившийся фактор транскрипции NFkB перемещается в ядро, что ведет к экспрессии многих генов, контролирующих продукцию многих медиаторов воспаления, включая адгезионные молекулы и цитокины. Агенты, блокирующие NFkB/ IkB-cc - сигнальный путь, способны ингибировать многие воспалительные процессы.
В эндотелиальных клетках аспирин ингибирует NFkB - зависимую индукцию VCAM-1 и Е-селектина, снижая тем самым статичную адгезию моноцитов на эндотелии. Салицилат натрия ингибирует TNF-cc -индуцированную транслокацию NFkB, так как ингибирует фосфорилирование 1кВ-сс-белка, что ведет к его стабилизации. При этом салицилат натрия ингибирует TNF-cc-индуцированное повышение уровней экспрессии VCAM-1, ICAM-1, Е-селектина, на экспрессию которых не влиял индометацин, т.е. этот эффект не зависит от ингибиции циклооксигеназ.
