Внутриутробное воздействие лекарственных средств и тератогенов - кратко с точки зрения педиатрии
Когда у младенца или ребенка более старшего возраста обнаруживают ВПР или задержку в развитии, родители часто ошибочно винят себя и связывают проблемы ребенка с событиями, произошедшими во время беременности. Поскольку во время многих беременностей наблюдаются доброкачественные инфекции, и женщины часто принимают в этот период несколько препаратов, не обладающих тератогенным действием, педиатр должен оценить предполагаемые вирусные инфекции и назначенные матери ЛП, чтобы помочь родителям понять причину ВПР ребенка.
В 40% причины ВПР остаются неизвестными. Только относительно небольшое количество ЛС признаны тератогенными для человека, но продолжают обнаруживать новые тератогенные препараты. Интернет-ресурс Reprotox, содержит полные и регулярно обновляемые обзоры ЛС и др. потенциально тератогенных в-в при беременности. Только 10% пороков развития обусловлены известными тератогенами. Вероятность нарушения развития максимальна при воздействии тератогенного в-ва в период органогенеза, на сроке <60 дней гестации.
Некоторые соединения вызывают предсказуемые дефекты, др. обладают дозозависимым или пороговым действием, ниже которого изменений в росте, функции или структуре органов не происходит. Также важны генетические факторы, напр., присутствие определенных ферментов, способных метаболизировать доброкачественное в-во в более токсичную, тератогенную форму (напр., преобразование фенитоина в его эпоксид). Во многих случаях одно и то же соединение и его доза не всегда могут вызывать нарушения развития плода.
Снижение ферментативной активности пути метилирования фолиевой кислоты, в частности образования 5-метилтетрагидрофолата, может приводить к ДНТ или др. ВПР. Распространенная термолабильная мутация 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы м.б. одним из ответственных ферментов.
Дополнительный прием фолиевой кислоты всеми беременными (напр., путем прямого обогащения злаков, что обязательно в США) и таблетки фолиевой кислоты для приема внутрь в период органогенеза позволяют преодолеть этот генетический дефект фермента, снижая частоту ДНТ и др. ВПР.
FDA выделяет 5 категорий риска применения ЛС во время беременности. На основании данных контролируемых исследований у человека препараты категории А не представляют опасности. Для препаратов категории В либо в исследованиях на животных не было выявлено риска, но адекватных исследований у человека не проводилось, либо в исследованиях на животных был выявлен определенный риск, но эти результаты не подтверждаются исследованиями у человека. Для препаратов категории С либо был продемонстрирован определенный риск в исследованиях на животных, но адекватных исследований у человека не проводилось, либо данные исследований на животных или у человека отсутствуют.
Категория D включает препараты с некоторым риском, но польза может превышать риск при определенном опасном для жизни заболевании, напр., стрептомицин для лечения туберкулеза. В категорию X входят ЛП, которые противопоказаны во время беременности на основании данных на животных и у человека, и для которых риск превышает пользу.
Использование ЛС или растительных препаратов во время беременности потенциально может нанести вред плоду. При большинстве беременностей женщины принимают какие-либо ЛС, в среднем — 4 препарата, кроме витаминов или железа. Почти 40% беременных получают препарат, безопасность которого для человека во время беременности не установлена (категория С для риска во время беременности). Многие женщины подвергаются воздействию потенциальных репродуктивных токсинов, таких как профессиональные, экологические или бытовые хим. в-ва, включая растворители, пестициды и средства для ухода за волосами.
Действие ЛС, которые принимает мать, значительно различается, особенно в зависимости от срока беременности и генотипа плода в отношении ферментов, метаболизирующих эти препараты.
В результате воздействия тератогенных препаратов в период органогенеза возможны самопроизвольный аборт или ВПР. ЛС, которые мать принимает позже, особенно в течение последних нескольких недель беременности или во время родов, влияют на функцию определенных органов или ферментных систем, и они оказывают «-» воздействие на новорожденного, а не на плод (табл. 5 и табл. 6). Эффекты ЛС м.б. заметны сразу в родильном зале или позже, в неонатальном периоде. Иногда возможны более отдаленные последствия. Напр., прием диэтилстильбэстрола во время беременности увеличивает риск аденокарциномы влагалища у детей женского пола на 2-3-м десятилетии жизни.
Часто риск ухудшения контроля заболевания у матери необходимо сопоставлять с риском возможных осложнений у плода. У большинства женщин с эпилепсией рождаются здоровые дети. Некоторые часто используемые противоэпилептические препараты повышают риск ВПР. Препараты вальпроевой кислоты могут приводить к множественным порокам развития, включая ДНТ, гипоспадию, аномалии лица, сердца и дефекты конечностей, а также к более низким показателям развития, чем у младенцев, не подвергавшихся воздействию противоэпи-лептических препаратов, и младенцев, подвергавшихся воздействию др. распространенных противоэпилептиче-ских ЛС.
Умеренное или высокое потребление алкоголя (>7 стандартных порций в неделю или >3 стандартных порций многократно) повышает риск развития фетального алкогольного синдрома, включающего задержку роста, аномалии ЦНС, когнитивные дефекты и поведенческие проблемы. Порог зависимости эффекта от дозы алкоголя для воздействия на плод неизвестен: поэтому беременным следует рекомендовать полное воздержание от употребления алкоголя. Курение во время беременности приводит к ЗВУР и расщелинами лица.
Хроническое употребление героина (опиоидов) на протяжении всей беременности сопровождается повышенным риском задержки роста плода, отслойки плаценты, мертворождения, преждевременных родов и в/ утробного отхождения мекония. Опиаты легко проникают через плаценту: поэтому считается, что эти эффекты вызваны циклическим синдромом отмены опиатов у плода. Проблемы образа жизни, связанные со злоупотреблением опиоидами, в т.ч. отсутствие дородового наблюдения или позднее обращение за МП, повышают риск неблагоприятного исхода беременности. Беременным с опиоидной зависимостью рекомендуется поддерживающая терапия метадоном или бупренорфином для предотвращения осложнений от употребления запрещенных опиоидов и синдрома отмены.
Также полезно поощрение дородового наблюдения и лечения наркозависимости, снижения преступной активности и избегания риска, связанного с культурой употребления наркотиков.
Неонатальный абстинентный синдром (НАС) развивается на фоне поддерживающего лечения опиоидами или употребления запрещенных наркотиков. Поэтому поддерживающая терапия опиатами в этом отношении не считается профилактической. Метадон — терапия первой линии для лечения опиоидной зависимости во время беременности, бупренорфин — приемлемая альтернатива для некоторых пациентов. Не установлено зависимости «доза-эффект» между метадоном или бупренорфином и риском/тяжестью НАС. Поэтому рекомендуется самая низкая эффективная доза для устранения тяги к употреблению наркотиков/синдрома отмены. Метадон приводит к рождению детей с более низкой МТР, чем бупренорфин. Оба препарата характеризуются сходной частотой НАС, требующего лечения (50%).
Использование бупренорфина в антенатальном периоде сопровождается применением более низких доз морфина для лечения НАС и значительно более коротким пребыванием в больнице по сравнению с метадоном. По этим причинам при определенных обстоятельствах бупренорфин м.б. предпочтительней.
Специфический механизм действия известен или предположен лишь для небольшого числа тератогенов. Варфарин, антагонист витамина К, используемый для антикоагулянтной терапии, предотвращает карбоксилирование у-карбоксиглутаминовой кислоты. Эта кислота — компонент остеокальцина и др. витамин К-зависимых белков кости. Тератогенного эффекта варфарина на развивающуюся хрящевую ткань, особенно носовой хрящ, можно избежать, если в период между 6-й и 12-й неделями гестации перевести беременную с антикоагулянтной терапии варфарином на гепарин натрия («Гепарин»). Однако риск в/черепного кровоизлияния сохраняется на протяжении всей беременности. По этим причинам низкомолекулярный гепарин — предпочтительный антикоагулянт во время беременности.
Гипотиреоз у плода может развиться при приеме матерью чрезмерного количества йодидов или пропилтиоурацила. Каждый из этих препаратов нарушает превращение неорганических йодидов в органические. Наблюдается взаимодействие между генетическими факторами и восприимчивостью к определенным ЛС или токсинам окружающей среды. Напр., тератогенное действие фенитоина м.б. опосредовано генетическими различиями в ферментативном образовании метаболитов эпоксида. Полиморфизм генов, кодирующих ферменты, которые метаболизируют полициклические ароматические углеводороды в сигаретном дыме, влияет на ограничивающий рост плода эффект курения.
Знание тератогенного потенциала различных в-в дает возможность предотвратить соответствующие ВПР. Если беременная узнает о потенциально вредном воздействии алкоголя, табака и запрещенных наркотиков на ее будущего ребенка, у нее может появиться мотивация отказаться от употребления этих в-в во время беременности. Женщина с инсулинозависимым СД может значительно снизить риск рождения ребенка с ВПР при хорошем контроле заболевания до зачатия. С учетом ограниченности современных знаний о влиянии на плод ЛС, которые женщина принимает во время беременности, ЛП и растительные препараты следует назначать беременным только после тщательного сопоставления пользы для матери с риском негативного воздействия на плод.
