Причиной сфинголипидозов являются нарушения катаболизма сфинголипидов, сложных мембранных липидов, играющих важную роль в мембранах клеток головного мозга. Отмечается широкая вариабельность тяжести и проявлений большинства сфинголипидозов, но характерными признаками заболевания являются прогрессирующая нейродегенерация и симптом «вишневой косточки».
а) Нарушение зрения при ганглиозидозе GM2:
• Болезнь Tay-Sachs: недостаточность гексозаминидазы А, аутосомно-рецессивная, наиболее часто встречается среди евреев-ашкеназов.
• Болезнь Sandhoff: недостаточность гексозаминидаз А и В.
Эти заболевания являются тяжелыми нейродегенератив-ными расстройствами, выделяют инфантильную (наиболее частую), ювенильную и взрослую формы. Симптом «вишневой косточки» — типичный глазной симптом.
Болезнь Tay-Sachs (недостаточность гексозаминидазы А) обычно дебютирует в младенческом возрасте и характеризуется прогрессирующей неврологической деградацией и спастичностью, нарушением глотания, судорожными припадками и деградацией зрительного поведения. Часто наблюдается макроцефалия, смерть обычно наступает в возрасте 2-4 лет. Аналогично протекает и болезнь Sandhoff (недостаточность гексозаминидазы А и В), которая чаще всего также дебютирует в младенческом возрасте.
Симптом «вишневой косточки» становится заметным на ранних стадиях заболевания, его причиной является скопление GM2 ганглиозида в ганглиозных клетках сетчатки. По мере гибели ганглиозных клеток «вишневая косточка» тускнеет и становится заметна атрофия диска зрительного нерва. Электроретинограмма без признаков патологии, но регистрируются затухающие зрительные вызванные потенциалы. Лечение отсутствует.
Оба заболевания имеют форму, дебютирующую позже; атаксия и деменция развиваются на втором году жизни, заболевание протекает в более легкой форме. Поздняя болезнь Tay-Sachs манифестирует во взрослом возрасте и сопровождается аномалиями саккад: их гипометрией, транзиторной децелерацией и преждевременным прекращением. При поздно дебютирующих типах болезни симптом «вишневой косточки» встречается реже.
б) Нарушение зрения при метахроматической лейкодистрофии (недостаточности арилсульфатазы). Метахроматическая лейкодистрофия может дебютировать в младенческом, детском или подростковом возрасте и характеризуется нарушениями походки, спастичностью и исчезновением рефлексов вследствие нейропатии, нарушениями поведения, речи и глотания. При МРТ выявляется центральная демиелинизация и атрофия мозжечка. Может развиваться атрофия зрительного нерва. Эффективного лечения не существует, но трансплантация стволовых гемопоэтических клеток в самые ранние сроки может остановить развитие заболевания.
в) Нарушение зрения при болезни Krabbe (недостаточность галактоцереброзидазы). Это тяжелое нейродегенеративное заболевание протекает в трех формах: дебютирующей в младенческом возрасте, в детстве и поздней. При рано дебютирующей форме клиническая картина развивается в течение первых месяцев жизни, наблюдается раздражительность, снижение аппетита, возникает спастичность и заболевание быстро прогрессирует до вегетативного состояния. Часто развиваются нарушения зрения вследствие атрофии зрительного нерва или кортикальная слепота. Лечение отсутствует. В самом начале заболевания трансплантация стволовых гемопоэтических клеток может быть эффективной.
г) Нарушение зрения при ганглиозидозе GM1. Инфантильный ганглиозидоз GM1 с рождения вызывает гипотонию. К шести месяцам наблюдается задержка развития, развиваются грубые черты лица, отечная кожа, гиперплазия верхней челюсти, гипертрофированные десны и макроглоссия. У больных детей отмечается множественный дизостоз. Могут развиваться глазодвигательная апраксия (невозможность начать саккаду), симптом «вишневой косточки» и помутнение роговицы. Обычно наблюдается быстрая неврологическая деградация с судорожными припадками и нарушениями глотания, смерть наступает к двухлетнему возрасту.
Лечение отсутствует. При ювенильной и взрослой формах заболевания наблюдается только неврологическая деградация при отсутствии каких-либо физикальных изменений.
д) Нарушение зрения при болезни Niemann-Pick. Заболевания, сопровождающиеся накоплением сфингомиелина, раньше назывались болезнью Niemann-Pick типа А, В, С и D. Эти термины используются и сейчас, хотя только типы А и В вызываются дефицитом сфингомиелиназы. Типы С и D — аналогичные состояния, при которых накопление ганглиозида и сфингомиелина вызывается нарушением внутриклеточного транспорта холестерина.
1. Нарушение зрения при болезни Niemann-Pick типа А и В (недостаточности сфингомиелиназы). Болезнь Niemann-Pick типа А манифестирует в младенчестве остановкой роста, нарушением глотания и респираторными инфекциями. Выраженная гепатомегалия в отличие от инфантильной формы болезни Gaucher более выражена, чем спленомегалия. Неврологическая дегенерация манифестирует в возрасте примерно 18 месяцев ухудшением зрения в сочетании с изменениями типа «вишневой косточки», позже развивается атрофия зрительно нерва. Смерть наступает обычно в возрасте около трех лет. Передняя капсула хрусталика может становиться коричневой, но помутнения роговицы минимальны.
Болезнь Niemann-Pick типа В протекает менее тяжело и манифестирует позже, в детском возрасте, гепатоспленомегалией. Неврологическая симптоматика обычно отсутствует; у некоторых пациентов может развиваться атаксия, но интеллект обычно нормальный. Могут развиваться массированное увеличение селезенки, цирроз печени и инфильтрация легочной ткани. Поражения глаз включают в себя периорбитальную припухлость, гранулярные отложения в макулярной области и изменения типа «вишневой косточки».
Оба типа болезни наиболее часто встречаются среди ев-реев-ашкеназов. Лечение заболевания типа А отсутствует; тип В может поддаваться лечению трансплантацией костного мозга.
2. Нарушение зрения при болезни Niemann-Pick типа C u D. Причиной болезни Niemann-Pick типа С и D является нарушение внутриклеточного транспорта холестерина в результате мутации гена NPC1 или NPC2. Тип С характеризуется панэтнической распространенностью.
Клиническая картина заболевания типа С вариабельна, наблюдаются неонатальное поражение печени, спленомегалия и неврологическая деградация в старшем детском возрасте, сопровождающаяся судорожными припадками, дистонией, мозжечковой атаксией и деменцией, смерть наступает во втором десятилетии. Для этого заболевания характерен надъядерный паралич вертикального взора. Могут наблюдаться надъядерные дефекты горизонтальных движений глаз или надъядерные нарушения конвергенции. Может наблюдаться слабый симптом «вишневой косточки». Миглустат (ингибитор гликозил-церамид-синтетазы, катализирующей первый этап синтеза гликосфингоипида) эффективно стабилизирует неврологические изменения.
е) Нарушение зрения при болезни Fabry (недостаточности а-галактозидазы). Болезнь Fabry — Х-сцепленная рецессивная лизосомная болезнь накопления, ее причиной является недостаточность а-галактозидазы А, приводящая к мультиорганной недостаточности и преждевременной смерти. Часто заболевание сопровождается изменениями со стороны глаз (особенно часто — мутовчатая роговица (cornea verticillata, извитость сосудов сетчатки), хотя они могут и не вызывать каких-либо жалоб. Их выявление может способствовать ранней диагностике. Клиническая картина болезни Fabry манифестирует у мальчиков в старшем детском или подростковом возрасте болями в конечностях (акропарестезия), провоцируемыми физической нагрузкой или изменением температуры. Возникают характерные изменения кожи (angiokeratoma corporis diffusum) с темно-красными ангиэктазиями в «зоне плавок» (нижняя часть живота, ягодицы и мошонка).
У пациентов с болезнью Fabry развиваются хроническая прогрессирующая нейропатия, прогрессирующая дисфункция почек, поражение сердца (гипертрофическая кардиомиопатия) и инсульты. При болезни Fabry применяется фермент-заместительная терапия: внутривенно рекомбинантная а-галактозидаза, агалзидаза альфа (Реплагал, Shire) или агалзидаза бета (фабразим, Genzyme).
Cornea verticillata (вихреподобные линии, расходящиеся из одного завитка) развивается и при гетерозиготной, и при гомозиготной формах болезни Fabry и не влияют на зрение. Изменения роговицы также включают в себя появление «тумана» (haze) и тонких бурых субэпителиальных линий. Появляются микроаневризмы и извитость сосудов конъюнктивы, у взрослых с болезнью Fabry может развиваться хронический хемоз. Характерные помутнения хрусталика отмечаются реже, чем изменения сосудов и роговицы: гранулярная клиновидная субкапсулярная катаракта и отдельные линейные помутнения, идущие вдоль швов от заднего полюса хрусталика. Во втором десятилетии жизни развивается извитость сосудов сетчатки, особенно вен. Сосуды становятся четкообразными, развивается перивазальная инфильтрация, могут развиваться артериовенозные анастомозы, тромбозы.
Извитость сосудов чаще наблюдается у пациентов с более тяжелым поражением почек и нарушениями функций сердца. Первым симптомом может являться извитость сосудов сетчатки. Могут наблюдаться отек диска зрительного нерва или миелиновые нервные волокна. Нейроофтальмологические нарушения включают в себя нистагм, паралич третьей пары нервов и косоглазие. Изредка развиваются атрофия зрительного нерва, межъядерная офтальмоплегия, судорожные припадки и инсульты.
У женщин-гетерозигот может наблюдаться cornea verticillata, катаракты, извитость сосудов конъюнктивы и сетчатки, но эти изменения развиваются реже, чем у мужчин-гомозигот. У женщин могут развиваться такие клинические симптомы, как акропарестезия и ангиокератома. Объем поражения у женщин-гетерозигот зависит от инактивации Х-хромосомы.
ж) Нарушение зрения при болезни Farber. Это аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется развивающимися в младенческом возрасте множественными подкожными узелками, лимфаденопатией, сиплым криком и различными изменениями легких, сердца и печени. Течение заболевания вариабельно, смерть наступает в возрасте от года до 18 лет. При тяжелом поражении могут развиваться изменения типа «вишневой косточки», узелковые помутнения роговицы или пингвекулоподобные изменения конъюнктивы. Лечение отсутствует.
з) Нарушение зрения при болезни Gaucher (недостаточности глюкоцереброзидазы). Болезнь Gaucher (Gaucher’s disease, GD) — аутосомно-рецессивное заболевание, развивающееся вследствие мутации гена глюкоцереброзидазы (GBA). Болезнь Gaucher в зависимости от тяжести и неврологических нарушений подразделяется на типы 1, 2 и 3. Отмечается широкая фенотипическая вариабельность. Ранним проявлением неврологической дисфункции может быть глазодвигательная апраксия (нарушение инициации саккад). Для лечения болезни Gaucher более не применяется трансплантация стволовых клеток гемопоэза; при болезни Gaucher 1 и 3 типов проводится фермент-заместительная терапия рекомбинантной глюкоцереброзидазой. Дозировка вариабельна, но обычно не выше 60 единиц на кг на две недели. Для лечения пациентов, которым противопоказана внутривенная фермент-заместительная терапия, может применяться лечение, направленное на снижение количества субстрата (миглустат).
1. Нарушение зрения при болезни Gaucher 1 типа (не неврологическая). Это заболевание чаще встречается среди евреев-ашкеназов, она поражает детей или взрослых, развивается гепатоспленомегалия, анемия, тромбоцитопения и лейкопения. Могут развиваться болезненные инфаркты селезенки и костей; может развиваться типичная колбовидная деформация дистального отдела бедра Erlenmeyer. Развиваются пингвекулы назальной бульбарной конъюнктивы от темно-коричневого до желтого цвета, содержащие большое количество клеток Gaucher, выявляемых при гистологическом исследовании. Развиваются изменения макулярной области, хориоидальная неоваскуляризация и просачивание плазмы из периферических сосудов сетчатки.
2. Нарушение зрения при болезни Gaucher 2 типа (инфантильная). Этот тип манифестирует в первые полгода жизни тяжелым нарушением сосания и глотания, спастичностью, неврологическим регрессом гепатоспленомегалией. Характерным признаком является косоглазие. Больные младенцы обычно умирают в течение первых нескольких лет жизни.
3. Нарушение зрения при болезни Gaucher 3 типа (провинции Норрботтен или сопровождающийся хронической нейропатии). Болезнь 3 типа обычно манифестирует в детском возрасте остановкой роста и гепатоспленомегалией. Глазодвигательная апраксия может быть первым симптомом неврологического поражения. Также могут развиваться периодическое косоглазие и параличи вертикального взора. Прогрессирование заболевания может быть очень медленным. Многие пациенты при проведении фермент-заместительной терапии доживают до взрослого возраста. Может развиваться тяжелое поражение скелета, основные проблемы — остеопения и прогрессирующий кифоз.
Младенец с болезнью Niemann-Pick типа А: гепатомегалия и спастическая поза.
(А) Изменения типа «вишневой косточки» у пациента с болезнью Niemann-Pick типа А: из-за темной пигментации пятно выглядит коричневатым.
(Б) Изменения типа «вишневой косточки» у чернокожего младенца с болезнью Niemann-Pick типа А.
Пенистые клетки.
Нагруженные липидами гистиоциты в биоптате костного мозга больного с болезнью Niemann-Pick типа В.
Паралич взора вниз у ребенка с болезнью Niemann-Pick типа С.
Стрелками показано направление, куда ребенка просят посмотреть. Движения глаз в горизонтальной плоскости и вверх нормальны.
Гепатоспленомегалия при болезни Gaucher 3 типа.
Болезнь Fabry.
(A) Angiokeratoma corporis diffusum.
(Б) Атрофия hypothenar вследствие периферической нейропатии.
(В) Cornea verticillata.
(Г) Телеангиэктазия конъюнктивы.
(Д) Характерные спицеобразные задние кортикальные помутнения по ходу швов в отраженном свете.
