• Почти все клетки животных экспрессируют интегрины, представляющие собой наиболее распространенную группу рецепторов белков внеклеточного матрикса
• Некоторые интегрины ассоциированы с другими трансмембранными белками
• Интегрины состоят из двух отдельных субъединиц, известных под названием а- и b-цепи. Внеклеточные участки обеих цепей связаны с белками внеклеточного матрикса, а цитоплазматические участки — с белками цитоскелета и с сигнальными белками
• У позвоночных существует много а- и b-субъединиц интегрина, которые связываются друг с другом, образуя по меньшей мере 24 различных ap-рецептора гетеродимерной структуры
• Большинство клеток экспрессируют более одного типа интегриновых рецепторов, и тип экспрессируемого рецептора может измениться со временем или в ответ на изменение внешних условий
• Интегриновые рецепторы связываются со специфическими последовательностями аминокислот, присутствующими в различных белках матрикса. Все известные последовательности содержат по крайней мере один остаток кислой аминокислоты
Клетки связываются с белками внеклеточного матрикса посредством специфических рецепторов. Наиболее известная группа таких рецепторов включает белки семейства интегринов. Интегрины связываются с белками внеклеточного матрикса и иногда с мембранными белками, которые экспрессируются на поверхности других клеток. Рецепторы интегринов экспрессируются почти во всех клетках животных. Интегрины представляют собой основные белки клеточной поверхности, которые ответственны за скрепление тканей. Интегрины скрепляют внеклеточный матрикс с внутриклеточными сигнальными белками и с цитоскелетом.
Для того чтобы понять, как функционируют интегрины, мы должны знать их структуру. Интегриновые рецепторы состоят из двух различных полипептидов, которые называются а- и b-субъединицы. Они один раз проходят сквозь мембрану и нековалентно связаны друг с другом, образуя гетеродимерный рецептор. На основании экспериментальных результатов, включая данные рентгеноструктурного анализа кристаллических форм рецептора, построена полная модель структуры интегрина.
Каждая субъединица содержит несколько доменов, участвующих в функционировании интактного рецептора. Для a-цепи эти домены включают структуру, которая называется b-пропеллер и находится на N-концевом участке субъединицы, расположенном с внеклеточной стороны. Пропеллер содержит семь повторов, каждый состоящий из 60 аминокислот, которые образуют его «лопасти», а также три или четыре последовательности, называемые руки EF, которые связывают такие двухвалентные катионы, как Са2+. Некоторые а-субъединицы содержат дополнительный домен, который называется домен I, или A-домен. Этот домен взаимодействует с сайтом адгезии, зависимым от ионов Mg2+/Mn2+ (MIDAS), который находится на субъединице b.
Интегриновые рецепторы представляют собой гетеродимеры.
Некоторые a-цепи содержат домен aI/A, который связан с областью пропеллера на внеклеточном участке рецептора (врезка).
Большая часть интегриновых рецепторов лишена домена αI.
Представлена расправленная кристаллическая структура внеклеточных доменов интегрина ανβ3.
Ближе к плазматической мембране субъединица а содержит три домена, которые вместе образуют структуру «ноги» и которые называются бедро, икра 1 и икра 2. Все b-цепи на N-конце содержат консервативный PSI домен, за которым расположен гибридный домен, связанный с глобулярным доменом I/A, контактирующим с доменом b-пропеллера в a-цепи. Ближе к мембране b-цепь содержит три повтора домена, который напоминает структуру эпидермального фактора роста (домен EGF), за которым расположена хвостовая часть b-домена. Наконец, обе цепи, а и b, содержат один трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен на С-концевом участке.
В настоящее время у позвоночных известно 18 а-и 8 b-субъединиц интегринов. (Большинство их имеет цифровую нумерацию, хотя некоторые обозначаются буквами, в соответствии с тем, как они были идентифицированы.) Эти 26 субъединиц при взаимодействии образуют, по меньшей мере, 24 различных сочетания ab-рецепторов. Вместе с тем, варианты некоторых субъединиц образуются за счет альтернативного сплайсинга, что обеспечивает дополнительные вариации их состава. Большинство клеток экспрессирует более одного типа интегриновых рецепторов, в ответ на специфические стимулы и в процессе развития тип экспрессируемых рецпторов может меняться.
Зачем клетке так много интегринов? Генетический нокаут одних субъединиц интегрина приводит развивающиеся организмы к гибели. В то же время нокаут генов других интегринов проявляется слабо. Это позволяет предполагать, что некоторые из этих рецепторов могут компенсировать функции друг друга. Такая способность интегринов к взаимной компенсации функций носит название функциональная избыточность.
В зависимости от характера b-субъединиц, интегрины подразделяются на три подсемейства.
Интегрины b1, главным образом, связываются с белками внеклеточного матрикса и представляют собой наиболее распространенную группу. Интегрины b2 экспрессируются только в лейкоцитах, и некоторые из них связываются с поверхностными белками других клеток. Некоторые из интегринов b3 экспрессируются в тромбоцитах и в мегакариоцитах (родоначальниках тромбоцитов), и играют критическую роль в процессах адгезии тромбоцитов и свертывания крови. Остальные b3-интегрины также экспрессируются в эндотелиальных клетках, фибробластах и в клетках некоторых опухолей. Рецепторы, включающие субъединицы Р4-Р8, немногочисленны и обладают крайне разнообразной структурой. Поэтому они не относятся ни к одному из перечисленных подсемейств.
Как интегрины поддерживают адгезию клеток? Интегриновый рецептор непосредственно связывается с белком внеклеточного матрикса с помощью внеклеточных доменов своих а- и b-цепей. Считается, что для большинства интегриновых рецепторов внеклеточный домен a-цепи определяет специфичность лиганда. За исключением фибронектинового рецептора а5b1, все интегрины могут связываться более чем с одним лигандом. Каждый белок внеклеточного матрикса также может связываться более чем с одним интегрином. Хотя на основании аминокислотной последовательности лиганда невозможно предсказать структуру сайта связывания интегрина, для всех известных сайтов связывания белков внеклеточного матрикса характерно присутствие кислой аминокислоты (например, аспарагиновой).
Такие лиганды, как коллаген, витронектин и фибронектин, содержат последовательность аргинин-глицин-аспарагиновая ктислота (RGD). Как мы увидим из следующего раздела, в адгезивной функции интегринов также участвуют их цитоплазматические участки, которые связывают цитоскелетные и сигнальные белки.
В зависимости от типа b-субъединиц, интегрины подразделяются на подгруппы.
