Гематология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Гематология:
Гематология
Физиология крови
Методы исследования
Анемии
Острые лейкозы
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Хронические лейкозы
Лимфомы
Гистиоцитозы - гистиоцитоз Х
Макроглобулинемии
Коагулопатия
Патология тромбоцитов
Переливание крови
Трансплантация стволовых клеток
Книги по гематологии
Иностранные книги по гематологии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Этиология миелодиспластических синдромов (МДС) - причины

В большинстве случаев фактор, предрасполагающий к развитию миелодиспластических синдромов, неизвестен. Исследования влияния отдельных факторов риска возникновения миелодиспластического синдрома (МДС) и ОМЛ указывают на их схожесть, в связи с чем зачастую рассматриваются общие причины или степень риска их развития (МДС/ОМЛ).

У детей основным предрасполагающим фактором являются такие генетические заболевания, как синдромы Дауна, Швахмана—Даймонда, Миллера— Дайкера, Фанкони, Костмана, нейрофиброматоз, врожденный дискератоз и др.

Делеция гена нейрофиброматоза 1-го типа (NF1) ведет к снижению синтеза нейрофибромина, который обладает функцией опухолевой супрессии. Показано, что у детей, страдающих этим заболеванием, риск развития миелоидных опухолей, особенно миелодиспластический синдром (МДС), в 200—500 раз превышает таковой у здоровых детей.

Фактором риска МДС/ОМЛ может быть дефицит фермента глутатион-S-трансферазы вследствие отсутствия гена GSTM1.
Другим фактором риска является воздействие ионизирующего облучения, что подтверждается экспериментами на животных, данными длительного наблюдения за лицами, выжившими после взрывов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки, а также за населением, проживающим вблизи атомных электростанций. Ионизирующая радиация вызывает разрывы в цепи ДНК и приводит к хромосомным деле-циям и транслокациям. Разрывы ДНК возникают как непосредственно в результате влияния радиации, так и под действием свободных радикалов кислорода.

Последние исследования продемонстрировали, что при радиационном повреждении ДНК и как следствие — развитии МДС/ОМЛ мишенью может быть ген АМН.

К химическим факторам риска относят органические соединения: бензин и его производные, пестициды, растворители, а также неорганические вещества, например асбест, кварц, мышьяк.

Первые упоминания о гематотоксическом влиянии бензина относятся к 1897 г. У лиц, работающих с бензином, частота развития острого лейкоза в 1,9— 10,0 раз выше по сравнению с контрольной группой. Первичной мишенью воздействия бензина являются CD4+ Т-лимфоциты с последующим снижением соотношения CD4/CD8, в результате чего развивается иммунодефицит. Начальная цепочка превращений бензина происходит в печени под действием цитохрома Р450, особенно CYP2E1, в результате чего образуется оксид бензина, а далее — фенол. Под действием CYP2E1 фенол превращается в гидрохинон и в конечном итоге в полифенолы, аккумулирующиеся в костном мозге.

Под действием миелопероксидазы полифенолы окисляются до высокотоксичных продуктов — бензохинонов, вызывающих разрывы цепи ДНК. Данному процессу препятствуют хинон оксиредуктаза 1 (NQ01). Лица с высокой активностью CYP2E1 и низкой активностью NQ01 потенциально более подвержены токсическому влиянию бензина.

Эпидемиология миелодисплатического синдрома

Высокий риск развития миелодиспластических синдромов (МДС) отмечен у работников сельского хозяйства, текстильной промышленности, лечебных учреждений, а также лиц, проживающих вблизи заводов]. МДС достоверно чаще встречается у горожан, чем у жителей сельской местности. На основании эпидемиологических исследований среди рабочих заводов, производящих пластмассу, был выявлен достоверно более высокий риск развития МДС у лиц, контактирующих со стиролом (винилбензолом). Отмечено, что у курящих МДС развивается чаще, чем у некурящих.

По данным R. R. West и соавт., у больных миелодиспластическими синдромами (МДС) аномалии хромосомы 5 связаны с воздействием неорганических газов и испарений (выхлопных газов, аммиака, перекиси водорода, минеральных кислот). Аномалии хромосомы 7 ассоциированы с контактом с органической и неорганической пылью (асбест, кварц, формайка), а также неорганическими газами. Аномалии хромосомы 8 наиболее вероятно обусловлены воздействием радиации, органических растворителей и металлов (медь, никель, сталь, олово).

Наиболее изученным фактором риска является влияние химиопрепаратов и лучевого лечения. При вторичных МДС/ОМЛ частота встречаемости хромосомных аберраций достигает 80—90 %, а их характер зависит от механизма действия ранее используемых химиопрепаратов. В зависимости от предшествующего лечения выделяют две основные группы больных МДС/ОМЛ: получавших либо лечение алкилирующими препаратами и/или лучевую терапию, либо ингибиторы топоизомеразы II.

Для случаев предшествующей терапии алкилирующими агентами и/или лучевого лечения характерны частичные и полные утраты хромосом 5 и/или 7 (-5/5q-, -7/7q-). У больных с аномалиями -7/7q- выявляются преимущественно комплексные хромосомные изменения, мутация генов семейства RAS и метилирование гена PI5. При аномалиях -5/5q- также часто обнаруживаются комплексные хромосомные аберрации и мутация гена Р53. У больных, ранее получавших лечение ингибиторами топоизомеразы II, чаще происходят сбалансированные хромосомные перестройки 11q23 и 21q22.

Среди онкологических заболеваний вторичные МДС/ОМЛ наиболее часто встречаются при раке молочной железы, множественной миеломе, лимфоме Ходжкина, неходжкинских лимфомах, мелкоклеточном раке легкого, герминогенных опухолях. Примером неонкологического заболевания, при котором описано несколько случаев развития МДС/ОМЛ, является состояние после трансплантации сердца и облучения всех лимфатических органов.

В связи с длительной выживаемостью у пациентов с лимфомой Ходжкина развитие вторичных МДС/ ОМЛ изучено наиболее детально. Частота развития вторичных МДС/ОМЛ у них колеблется от 1,5 до 10 % в зависимости от возраста, предшествующего лечения и длительности наблюдения. Время от начала лечения лимфомы Ходжкина до установления диагноза МДС составляет в среднем 4—6 лет. При проведении только лучевой терапии 15-летний кумулятивный риск развития вторичных МДС/ОМЛ составляет 0,4 %. Риск возникновения МДС/ ОМЛ значительно возрастает при проведении химиотерапии, особенно по схеме МОРР (мустарген, винкристин, прокарбозин и преднизолон), с увеличением возраста больных и кумулятивной дозы алкилирующих препаратов. Влияние спленэктомии на риск развития МДС/ОМЛ не доказано.

Как показали исследования J. Pedersen-Bjergaard и соавт., при множественной миеломе одним из основных факторов риска является кумулятивная доза алкилирующих препаратов. Актуриальный риск через 5 и 10 лет от начала лечения составляет 2,8 и 10,1 % соответственно. При герминогенных опухолях основным фактором риска является кумулятивная доза цисплатина, также имеет значение кумулятивная доза этопозида свыше 2000 мг/м2. При раке яичников актуриальный риск вторичных МДС/ОМЛ через 5 и 10 лет от начала лечения составляет 7 и 10 % соответственно. На него оказывает влияние выбор алкилирующего препарата и его доза. Наибольший риск отмечают при лечении хлорамбуци-лом и мелфаланом.

При раке молочной железы вероятность развития миелодиспластических синдромов (МДС) ассоциирована с проведением лучевой терапии, а также кумулятивной дозой митоксантрона и антрациклинов.

Определенный интерес представляет развитие вторичных миелодиспластических синдромов (МДС) у больных ОМЛ, а именно — острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ). По данным исследовательской группы из Италии, из 77 больных ОПЛ с гематологической и молекулярной ремиссиями у 5 (6,5 %) были диагностированы вторичные МДС или ОМЛ. По данным Европейской группы изучения ОПЛ, из 677 больных с этим диагнозом при минимальном периоде наблюдения 3 года МДС развились у 6 (0,97 %) пациентов. Средний период от установления диагноза ОПЛ до выявления МДС составил 46,5 мес. Средний возраст больных на момент установления диагноза ОПЛ и МДС — 56,5 и 59,5 лет соответственно. Все 6 больных получили индукционную химиотерапию в комбинации с ATRA (all trans retinoic acid, полностью трансретиноевая кислота).

Поддерживающее лечение включало 6-меркаптопурин и метотрексат с ATRA или без нее. МДС были представлены РА, РАИБ и РАИБ-Т. У всех этих больных на момент установления диагноза МДС ген PML-RARa отсутствовал. Цитогенети-ческие аномалии были характерны для случаев предшествующего лечения алкилирующими агентами, несмотря на то что все больные получили лечение антрациклинами (-5/5q— у 3 пациентов, -7 — у 1,17р— у 2, t(8;21) — у 1). У одного больного РА через 7 мес после установления диагноза МДС развился рецидив ОПЛ. После проведенной химиотерапии с ATRA вновь перестал определяться ген PML-RARa, однако МДС сохранялся [266].

Таким образом, в ряде случаев прослеживается тесная взаимосвязь между факторами риска и возникновением МДС. В то же время в большинстве случаев этиологические факторы остаются неизвестными. Возможно, начальным этапом в развитии МДС являются мутации и изменения экспрессии ряда генов, помимо указанных выше (NF1, GSTM1), а также BCL2, CSF1R, FLT3, С-KIT, MPL, GCSFR, NRAS, TP53, АМН, MLL, WT1, HFE, DLK1, DCC.

Высокая экспрессия белка BCL-2 отмечена в CD34+-клетках костного мозга при всех ФАБ-вариантах МДС. Данный белок обладает антиапоптотической активностью, и его экспрессия коррелирует с низким уровнем апоптоза CD34+-клеток. Существует предположение, что увеличение экспрессии BCL-2 приводит к уменьшению выраженности апоптоза клеток опухолевого клона и трансформации МДС в острый лейкоз.

- Читать далее "Мутации генов при миелодиспластических синдромах"


Оглавление темы "Онкогематология":
  1. Преодоление лекарственной устойчивости при остром лейкозе - моноклональная антитела
  2. Новые методы трансплантации костного мозга в лечении острого лейкоза
  3. Программы химиотерапии острых лимфобластных лейкозов - схемы
  4. Программы химиотерапии острых миелоидных лейкозов - схемы
  5. Программы химиотерапии острых промиелоцитарных лейкозов - схемы
  6. Что такое миелодиспластический синдром (МДС)? - история изучения
  7. Эпидемиология миелодиспластических синдромов (МДС) - заболеваемость
  8. Клональность миелодиспластических синдромов (МДС) - клональная теория
  9. Этиология миелодиспластических синдромов (МДС) - причины
  10. Мутации генов при миелодиспластических синдромах
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта