Роль коротких пептидов в продлении срока жизни человека и активном долголетии. Синергетический антиэйджинговый эффект короткого пептида эпифиза в IPH EP и комплекса аминокислот в препарате ПЕПТИРОН
1.ВВОДНАЯ ЧАСТЬ (Актуальность проблемы).
1.1. Соотношение видовой и средней продолжительности жизни человека. Нельзя отрицать тот факт, что средняя продолжительность жизни человеческой популяции растёт. Однако, научному медико-биологическому сообществу есть куда стремиться для приближения этого показателя к видовому пределу продолжительности жизни, составляющему для человека временной период в 105-120 лет.
Рис. 1 Влияние отрицательных факторов среды обитания на продолжительность жизни человека [1]
Не достижение подавляющим большинством людей видового предела продолжительности жизни связано с комплексным воздействием неблагоприятных факторов, приводящих к изменению экспрессии и структуры генов, естественным образом сопряженных с нарушением функции синтеза белков, нарушением, снижением, и в конечном итоге - угасанием функций организма. [1].
Старение организма - это многоуровневый системный синдром, в основе которого лежат дисфункции передачи биологической информации на молекулярном уровне в процессе поддержания гомеостаза организма. Важнейшую роль в передачи биологической информации от генома ко всем исполнительным субклеточным и клеточным структурам играют короткие регуляторные пептиды. В любом живом организме один высокомолекулярный белок может быть гидролизован различными путями, что приводит к возникновению нескольких коротких пептидов. Этот механизм приводит к появлению пептидов, несущих различные биологические функции по сравнению с исходной макромолекулой [2]
Доказанная рядом фундаментальных исследований (см. ниже) физиологическая роль пептидов, обусловила актуальность усилий специалистов в области молекулярной медицины в сфере создания создания лекарственных препаратов и биологически активных пищевых добавок на их основе.
1.2. Преждевременное старение. По мере старения организма происходит снижение уровня синтеза белка, что на морфо-функциональном уровне, выражается в инволюции органов и тканей. Так, например, жировая инфильтрация тимуса, отчётливо определяемая по достижении 70 летнего возрастного порога, выражается в снижении экспрессии лимфоцитов, являющихся важным фактором иммунитета.
Рис. 2. Клеточная структура тимуса человека. А - возраст 64 - 74 года; В - возраст 75 - 90 лет. Коричневое окрашивание -снижение ММР9; белое - жировая инфильтрация [3].
Рис. 3. Возрастная динамика экспрессии маркеров лимфоцитов в тимусе [10]
Иммунные и генетические дисфункции предопределяют развитие множества негативных симптомокомплексов не только при достижении вышеуказанных возрастных порогов. Современный образ жизни характеризуется повышенным напряжением психоэмоциональной сферы человека, усиленной нагрузкой на центральную нервную систему, неблагоприятной экологической средой и потреблением продуктов массового производства, зачастую содержащих вещества, вызывающих, как минимум, сомнения в их отсроченных неблагоприятных эффектах для организма. К сожалению, медико-демографическая ситуация в РФ характеризуется достаточно высокой преждевременной смертностью, а снижение рождаемости и преобладание в популяции лиц старших возрастов - устойчивый тренд для большинства развитых стран [1]. В свете национальных и мировых тенденций в возрастной структуре населения и возрастающими информационными и физиологическими нагрузками, особенно на его урбанизированную часть, научное сообщество концентрирует усилия на профилактике ускоренного старения и возрастной патологии, увеличении средней продолжительности жизни, сохранении активного долголетия и достижении видового предела жизни человека [4]. Особая роль в исследованиях и разработках в области молекулярной медицины принадлежит пептидным препаратам для предотвращения ускоренного старения [4].
2. Пептидный антиэйджинговый препарат ПЕПТИРОН
Последнее десятилетие характеризуется прорывным развитием молекулярной биологии, особенно в аспекте трансформации теоретических исследований в прикладной клинический результат, заключающийся в успешном применении новых лекарственных средств и медицинских технологий на стыке генетики, молекулярной и клеточной биологии, позволяющих осуществлять целенаправленную корректировку возрастных изменений в органах и тканях, а также нивелировать негативные последствия от повышенных психологических и физических нагрузок на человеческий организм. Пептидный комплекс "ПЕПТИРОН" разработан российской компанией "VEROVER PHARMA" - лидером отечественного рынка препаратов на основе активных пептидов. Действующие вещества препарата производятся компании Ideal Pharma Peptide GmbH, в международную команду специалистов которой входят авторитетные молекулярные биологи, генетики и клиницисты из Германии, Италии, Франции, Японии, Китая, России, Англии и США. В состав препарата, за исключением вспомогательных веществ, входят следующие компоненты.
Табл. 1. Основные действующие вещества комплексной добавки "ПЕПТИРОН", применительно к суточной потребности организма.
L-Глутамин.(C5H10N2O3-амид-моноамино-дикарбоновой глутаминовой кислоты) является не только структурным компонентом белков, но и выполняет широкий спектр регуляторных функций в человеческом организме. Будучи глобальным транспортёром азота, эта относительно незаменимая аминокислота играет важную роль в метаболизме белков и углеводов. Недостаток глутамина уменьшает пролиферацию ряда клеток и стимулирует апоптоз (запрограммированную гибель клетки). Интенсивные умственные и физические нагрузки и ряд эндогенных процессов могут привести в дефициту L-Глутамина, клинически проявляющегося в ухудшении когнитивных функций. Организм, в приоритетном режиме, обеспечивает потребность в глутамине головного мозга и иммунной системы за счёт мышц и пищеварительной системы, поэтому снижение мышечной силы и ухудшение перистальтики, также являются симптомами дефицита глутамина. В чистом виде, глутамин слаборастворим в водной среде, а часть его разлагается с выделением аммиака. Более того, L - глутамин неустойчив в кислой среде, поэтому в состав комплексной пищевой добавки ПЕПТИРОН введены вспомогательные вещества для нормальной усвояемости этой аминокислоты организмом.
L - Глицин (NH2-CH2-COOH) синтезируется в печени из аминокислот - Серина и Треонина. В высоких концентрациях, эта аминокислота содержится в коллагеновых структурах соединительной ткани, кожи, суставов и мышц. Наиболее известной регуляторной функцией глицина является его роль тормозного нейромедиатора. Клиническими эффектами применения глицина, как медицинского препарата, являются улучшение когнитивных функций и седативное действие препаратов. Также, глицин участвует в регуляции концентрации желчных кислот, усвоении жиров в кишечном тракте, метаболизме стероидных гормонов и синтезе гема. Хорошо изучены антивозрастные эффекты глицина. Глицин помогает формировать глутатион, антиоксидант, который предотвращает повреждение клеток и различные признаки старения. Дефицит L-глутатиона у пожилых людей возникает из-за заметного снижения уровня синтеза. Глутатион улучшает сократительную способность миокарда, увеличивает физическую работоспособность, улучшает мышление, динамику нервных процессов в головном мозге, память, обладает противосудорожной активностью и антидепрессивным действием.
Бета - аланин (C2H7NO2) синтезируется в печени, и наряду с гистидином, участвует в синтезе карнозина, способствующего повышению работоспособности, прежде всего скелетных мышц. Карнозин способствует поддержанию кислотно - щелочного баланса организма, обладает нейропротекторным и антиоксидантными свойствами, а также повышает чувствительность мышц к кальцию и усиливает их устойчивость к тяжелым физическим нагрузкам. Имеются положительные экспериментальные результаты, доказывающие эффективность БА в лечении посттравматического стресса и других когнитивных дисфункций. (29)
L-Лейцин (HO2CCH(NH2)CH2CH(CH3)2) - незаменимая аминокислота, источником которой являются исключительно пищевые белки. Метаболический функционал лейцина отличается широким спектром обменных процессов, в которых, в той или иной роли задействована эта аминокислота. Лейцин важен как специфический источник энергии на клеточном уровне, цитопротектор и активный элемент процесса регенерации тканей, прежде всего мышечных. Лейцин обеспечивает баланс азота и азотистых соединений, что необходимо для поддержания на адекватном уровне белкового и углеводного обмена. Лейцин предотвращает избыточный синтез гормона серотонина, что способствует нормализации психоэмоциональных состояний, снижению усталости и ускорению восстановления после нагрузок. Лейцин играет важнейшую роль в углеводно - белковом метаболизме, являясь одним из факторов поддержания нормальных значений уровня глюкозы в крови.
Лизин (C6H14N2O2, HO2CCH(NH2)(CH2)4NH2), наряду с триптофаном и метионином, входит в триаду аминокислот, определяющих полноценность питания и являющихся основным молекулярным структурным элементом в построении большого количества жизненно важных белков и полипептидов входящих в состав клеток, тканей и органов, биорегуляторов, необходимых для роста и восстановления тканей, производства антител, гормонов, ферментов, альбуминов. На клеточном уровне, недостаток лизина приводит к дисбалансу азотистого обмена, что приводит к дистрофическим изменениям в мышечной ткани, печени и лёгких, а также к нарушению кальцификации костей. Клинически дефицит лизина выражается в головной боли,, головокружении, повышенной чувствительности к шуму, снижении аппетита, тошноте, рвоте, ферментных нарушениях, анемии, лейкемии, истощении, нарушении репродуктивной функции, выпадении волос и задержке физического развития. Нормальный уровень лизина в рационе важен на когнитивный и эмоциональный статус. Лизин важен для нормальной работоспособности мозга, показано, что его недостаток негативно влияет на краткосрочную память. По действию на психо-эмоциональный фон, эффект лизина близок к серотонину, называемому ещё "гормоном счастья".
L-Аспарагиновая кислота (C6H14N2O2, HO2CCH(NH2)(CH2)4NH2)) является нейромедиатором возбуждающего типа действия в синапсах нейронов головного мозга. Эта заменимая аминокислота играет важную роль в нейроэндокринной регуляции организма, влияя через гипоталамо-гипофизарный комплекс на синтез соматотропина, тестостерона, прогестерона и гонадотропина. АК важна для транспортировки минералов - ионов магния и калия, необходимых для формирования и функционирования ДНК и РНК. Способствуя выработке антител и иммуноглобулинов укрепляет иммунную систему, способствуя выработке антител и иммуноглобулинов. Аспарагиновая кислота важна в процессах обмена азотистых веществ и формирования других аминокислот, таких как аспарагин, метионин, изолейцин, аргинин, треонин и лизин. Аспарагиновую кислоту можно назвать эндогенным стимулятором общего метаболизма, недостаток которого выражается в хронических депрессивных расстройствах, общей усталости, особенно в условиях перманентных физических и эмоциональных нагрузок.
Нервоновая кислота (села-холевая, или 15-тетракозановая кислота) (СН3-(СН2)7-СН=СН-(СН2)13-СООН) участвует в биосинтезе миелиновых оболочек аксонов нейронов, играя существенную роль в передаче клеточного сигнала и клеточном распознавании. Химически, НК является липидом из группы омега - 9 ненасыщенных жирных кислот, являясь важным элементом сфинголипидов головного мозга, нервоновая кислота способствует восстановлению повреждённых миелиновых оболочек нейронов головного мозга, связываясь со сфингозином и образуя сфингомиелин, являющийся необходимым компонентом миелина. С демиелинизацией нейронов головного мозга во многом связан ряд мозговых расстройств, в частности рассеянный склероз и болезнь Паркинсона, поэтому потребление нервоновой кислоты в составе препаратов рыбьего жира и комплексных БАДов компенсирует дефицит омега - 9, благотворно влияя на синтез основного белка миелина, гликопротеина олигина олигодендроцитов и протео-липидного белка, а также сфингомиелина. Не все молекулярные механизмы синтеза, реализации протекторных функций и регенерации миелиновых оболочек нейроцитов до конца понятны исследователям, но положительный эффект влияния нервоновой кислоты на пролиферацию и метаболизм нейроцитов неоднократно доказан экспериментально.
Трипептид IPH EP - активный пептидный биорегулятор, оказывающий системный эффект, выраженный в нормализации: функций нейроэндокринной системы, адекватной синхронизации и нормализации всех циклических процессов в организме, нормализации иммунитета и антиоксидантного статуса, улучшение физических и когнитивных функций, пролонгирование репродуктивного периода , увеличение продолжительности жизни ( 37 - 42 ). Мишенями регуляторного белка IPH EP являются клетки эпифиза (шишковидной железы), являющегося биологическим "метрономом" выработки гормонов гипоталамо - гипофизарной системы (мелатонин, серотонин, адреногломерулотропи?н, диметилтриптамин и других). Таким образом, эпифиз координирует и интегрирует иммунные и нейроэндокринные факторы метаболизма клеток и тканей, определяя цикличность органических функций.
БАД "ПЕПТИРОН" содержит трипептид IPH EP, полученный из белковых субстанций морского ежа Strongylocentrotus droebachiensis, структурно и функционально идентичному активным пептидам, получаемым из эпифизов теплокровных животных. Дело в том, что использование щитовидных желёз от объектов животноводства имеет существенные ограничения, связанные с широким применением в массовом с/х производстве антибиотиков, стероидных гормонов, ГМО и других препаратов, имеющих неясные отсроченные последствия от их применения. С другой стороны, иглокожие и другие обитатели мирового океана, развиваются в естественных условиях, а многие регуляторные короткие пептиды являются универсальными для всех белковых организмов, независимо от их классификационной принадлежности. Роль коротких пептидов в передаче биологической информации стала предметом пристального внимания исследователей в последние десятилетия, а перспективы использования препаратов на их основе имеют впечатляющие перспективы, поэтому имеет смысл более подробно рассмотреть историю и современное состояние исследований в этой области.
3. Регуляторные короткие пептиды, как инструмент передачи биологической информации
3.1. История изучения роли пептидов в регуляторных цепочках на молекулярном и клеточном уровнях. Современное понимание роли генетической информации и механизмов её передачи на клеточном и молекулярном уровнях, а также роль иммунной и нейрогуморальной регуляции в поддержании жизненных функций организма и их инволюции - в процессе старения начало формироваться с конца ХIХ века. На этом историческом отрезке, И.И. Мечников и П.Эрлих указывали на, заложенные в самом человеческом организме, возможности борьбы с патологическими и инволюционными аспектами старения организма, исследуя роль клеточного иммунитета, в частности функции фагоцитов (Нобелевская премия по физиологии и медицине 1908 г). Без малого чем через столетие П. Догерти и Р. Цинкернагель выполнили детальные исследования специфичности клеточного иммунитета при вирусной инфекции (Нобелевская премия по физиологии или медицине в 1996 г.) [6]. Практическая сторона прогресса в молекулярной биологии заключается в создании предпосылок для перехода от симптоматического подхода к профилактике и лечению, к возможности корректировки первопричин патологий на клеточном и субклеточном уровнях, уже не в лабораторных, а в клинических условиях. Безусловно, такой подход был бы неосуществим без понимания структуры генома и механизмов реализации биологической информации.
В 1962 году Нобелевской премии были удостоены труды Д. Уотсона Ф.Крика, и М. Уилкинсона - "за открытие молекулярной структуры нуклеиновых кислот и ее значение в передаче информации в живой материи".
1965 г - Н.п. по физиологии и медицине "Моделирование генетической регуляции белкового синтеза при участии низкомолекулярного лиганда, который вытесняет репрессор и вызывает аллостерический конформационный переход в структуре ДНК в бактериальной клетке" [101] (Ф. Жакоб, Ж. Моно и А. Львов).
1968 г - Н.п. по физиологии и медицине за расшифровку генетического кода и определение кодонов (триплетов нуклеотидов) для каждой из двадцати аминокислот (М. Ниренберг, Г. Коран и Р. Холли).
1980 г - Н.п. по химии за фундаментальные исследования биохимии нуклеиновых кислот и определение последовательности оснований в РНК и ДНК. (П. Берг, У. Гильберт и Ф. Сэнджер).
2004 г - Н.п. по химии. В трудах А. Чихановера, А. Гершко и И. Роуза акцентирована и доказана роль пула коротких пептидов, как универсальных и специфических передатчиков биологической информации и различных путей гидролизации одного высокомолекулярного белка, приводящих к к появлению пептидов, несущих различные биологические функции по сравнению с исходной макромолекулой [100].
2009 г - Н.п. по физиологии и медицине. Исследования изменений внутренней структуры клеточного ядра в процессе старения организма. Указана защитная роль теломеров и фермента теломеразы для хромосом, как важнейшего фактора, определяющего темп старения на клеточном уровне. (Э. Блэкберн, К. Грейдер и Дж.Шостак).
2011 г - Н.п. по физиологии и медицине за экспериментальные и клинические исследования, продемонстрировавшие роль системных дисфункций иммунитета в геронтологии и онкологии, как первого уровня патологических цепочек. (Б. Бётлер, Ж. Хоффман и Р. Стайнман).
2017 г - Н.п. по физиологии и медицине за открытие молекулярного механизма регуляции циркадных ритмов. В этой работе авторы указали роль эпифиза, как регулятора биологических ритмов и указали на снижение мелатонинобразующей функции эпифиза, как один из фундаментальных механизмов старения организма. (Дж. Холл, М. Розбаш и М. Янг).
2018 г - Н.п. по химии. На основании теоретических изысканий в области структур ядерных белков, математиков С. Карлина и С. Альтшуля, Ф. Арнольд, Дж. Смит и Г. Уинтер разработали метод получения белков и пептидов с высокой биологической активностью, основанных на имитации естественного пути биологической эволюции и перспектив создания лекарственных препаратов на их основе.
Эти фундаментальные труды стали базисом для дальнейших теоретических изысканий, лабораторных и клинических испытаний лекарственных препаратов и биологически активных добавок на основе коротких пептидов.
3.2. Клинический и лабораторный опыт применения пептидов эпифиза. Исследования коротких пептидов производились более чем на 17 видах живых организмов. В результате длительных лабораторных экспериментов были получены статистически значимые результаты и не было отмечено выраженных побочных эффектов от применения пептидных препаратов. Логичным продолжением процесса стало конструирование препаратов и их испытание в клинических условиях. В настоящее время, Минздравом РФ сертифицированы пептидные комплексы из тимуса, коры головного мозга, сетчатки глаза, эпифиза и простаты. В контексте данной статьи, представляют интерес клинические исследования препаратов на основе пептидов эпифиза, полученных из соответствующих желёз теплокровных животных. Важным явилось уникальное 15-летнее клиническое исследование препарата на основе пептида эпифиза в Институте геронтологии Национальной академии медицинских наук. В контрольную и исследовательские группы входили пациенты обоих полов в возрастной страте - 60 - 69 лет, проходивших всестороннее медицинское обследование на протяжении столь длительного периода клинического эксперимента. Группа, получавшая пептидный препарат эпифиза показала статистически значимое продление жизни у пациентов, принимавших эпиталамин (66, 7%), против контрольной группы (40%), о чём свидетельствует протокол исследования. [6].
Табл. 2. Абсолютные данные и статистический анализ на основе клинического исследования трипептида эпифиза в Институте геронтологии Национальной академии медицинских наук.
Исследователи акцентируют внимание на улучшение показателей у пациентов, получавших пептидный препарат, по иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой системам, а также активности головного мозга [5]
Предметом ещё одного исследования стало применение на группе пациентов 66-94 лет (с сопутствующими патологиями) пептидных препаратов эпифиза и тимуса.
Результаты комплексного применения регулирующих пептидов в приведены в следующей таблице.
Рис. 4. Влияние пептида тимуса (Т) и трипептида эпифиза (Э) на уровень смертности пациентов
Исследователи отмечают статистически значимое снижении частоты ОРЗ, ИБС, гипертонической болезни и деформирующего артроза по сравнению с исходными показателями у пациентов с 6 летним курсом комплексной пептидной терапии. (p<0,05) [5]
3.3. Клинические эффекты применения пептидов эпифиза. Одним из основных механизмов геропротекторного действия коротких пептидов эпифиза, как известно, является их способность подавлять свободнорадикальные процессы в организме человека и животных.
Клинически доказано влияние коротких пептидов на уровень содержания гормона эпифиза мелатонина (одного из наиболее сильных антиоксидантов) в крови пациентов старших возрастных групп.
Рис. 5 Влияние препарата эпифиза на уровень мелатонина в крови пожилых людей [40] *p<0,05 по сравнению с исходным показателем
Помимо очевидного модулирующего влияния на эпифиз, были отмечены следующие клинические проявления, связанные с регулярным приёмом трипептида эпифиза:
повышение устойчивости организма пациентов к стрессорным воздействиям [7];
нормализацию показателей углеводного обмена [4];
возрастание секреции инсулина и повышение чувствительности к нему у периферических тканей;
благодаря вышеуказанным результатам, у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с гипертонической болезнью отмечалось снижение артериального давления и восстановление диастолической функции миокарда [4];
отмечены нормализация показателей иммунной и эндокринной систем у женщин в климактерический период, а также прогресс после применения препарата у пациенток с климактерической миокардиодистрофией [48];
эффективность препарата эпифиза обнаружена при лечении больных аспириновой астмой, а также у пациентов с астеническим состоянием [4].
За более чем 40 летнюю историю применения пептидных препаратов, их получили более 15000000 пациентов с разными патологиями и различных возрастных групп, с ощутимыми положительными результатами в 75-85% кейсов. Наибольшая эффективность препаратов отмечалась у лиц в возрасте 60+.
Безусловным достоинством этой группы пептидных биорегуляторов-геропротекторов является отсутствие каких-либо побочных реакций. [5].
4. Трипептид IPH ЕP, как фактор синергетического эффекта пептидного комплекса "ПЕПТИРОН"
Как уже указывалось в данной статье, одна белковая макромолекула может служить источником для синтеза многих активных пептидов. По комплексному эффекту воздействия на человеческий организм трипептид IPH TP, полученный из белковых субстанций тихоокеанского морского ежа идентичен пептидами Хавинсона, полученным из эпифизов теплокровных животных. В составе комплекса "ПЕПТИРОН", трипептид IPH EP выполняет две важные функции:
1. В тонком кишечнике, IPH EP способствует быстрому переносу из внутреннего пространства кишки в лимфоидную и далее - в кровеносную систему и печень, поступающих перорально аминокислот (L-Глутамина, L-Глицина, Бета-Аланина, L-Лейцина, L-Лизина, L-Аспарагиновой кислоты).
2. Трипептид включает на генном уровне механизмы нормализации функций нейроэндокринной системы, адекватной синхронизации и нормализации циклических процессов в организме, нормализации иммунитета и антиоксидантного статуса, улучшение физических и когнитивных функций, пролонгирование репродуктивного периода , увеличение индивидуальной продолжительности жизни.
Очевидный антиэйджинговый эффект пептидного комплекса "ПЕПТИРОН" позволяет рекомендовать его людям зрелого возраста, а также группам населения регулярно подвергающимся физическим и психоэмоциональным нагрузкам. Перед употреблением препарата необходима консультация лечащего врача.
5. Список использованной литературы
Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения (в 2-х т.). СПб.: Наука, 2008. Т. 1. 481 с. Т. 2. 434 с.
Ivanov V.T., Karelin A.A., Philippova M.M. et al. Hemoglobin as a source of endogenous bioactive peptides: the concept of tissue-specific peptide pool // Biopolymers. 1997. Vol. 43, № 2. P. 171-188.
Линькова Н.С., Полякова В.О., Кветной И.М. Единый механизм ремоделирования межклеточного матрикса в ткани тимуса и эпифиза при старении // Успехи геронтол. 2011. Т. 24, № 3. С. 420-422.
Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение. СПб.: Наука, 2003. 223 с.
Хавинсон В.Х., Пептиды, геном, старение. Усп. Геронт.2014. Т. 27, №2. С. 257-64.
Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Полякова В.О. и др. Возрастная динамика дифференцировки иммунных клеток тимуса человека // Бюл. экспер. биол. мед. 2011. Т. 151. № 5. С. 569-572.
Ноздрачев А.Д., Марьянович А.Т., Поляков Е.Л. и др. Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет. СПб.: Гуманистика, 2002. 688 с.
К.В. Судаков. Социальные и биологические аспекты психоэмоционального стресса: пути эащиты от его нежелательных последствий. /Вестник Международной АН (Русская секция). 2006,1, с. 1-14 .
Акшай Бареджа,1 Дэвид Э. Ли, 1 и Джеймс П. Уайт / Максимизация продолжительности жизни и здоровья: несколько подходов, сходящихся на аутофагии // Front Cell Dev Biol. 2019; 7: 183.
Хавинсон В.Х., Линькова Н.С. Морфофункциональные и молекулярные основы старения эпифиза. // Физиология человека. - 2012. - Т. 38, № 1. - С. 119-127.
Хавинсон В.Х., Рыжак Г.А., Линькова Н.С. Применение пептидных биорегуляторов для увеличения ресурса жизнедеятельности человека. // Учебное пособие. - СПб.: ИПК "КОСТА". - 2015. - 72 с.
Fonseca Costa S.S. and Ripperger J.A. (2015). Impact of the circadian clock on the aging process. Front. Neurol. 6, 43;
Вахитов Т.Я., Чалисова Н.И., Полевая Е.В., Линькова Н.С., Хавинсон В.Х. Регуляторные функции аминокислот и их сочетаний у прокариот и в тканях высших организмов // Успехи современной биологии. - 2012. - Т. 132, № 6. - С. 596-602.
8М. С. Юдинцева и др. / Аминокислоты . VIDAL Справочник Лекарственных Средств 15 . 10 . 2009
Умнов Р.С., Линькова Н.С., Хавинсон В.Х. Пептиды стимулируют экспрессию сигнальных молекул в культурах клеток нейронов животных разного возраста// Клеточные технологии в биологии и медицине - 2014. - №2. - С. 123-126.
Хавинсон В.Х., Чалисова Н.И., Линькова Н.С., Халимов Р.И., Ничик Т.Е. Зависимость тканеспецифического действия пептидов от количества аминокислот, входящих в их состав. // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 2, часть 3. - С. 497-503.
Brosnan J. T. Interorgan amino acid transport and its regulation. (англ.) // The Journal of nutrition. - 2003. - Vol. 133, no. 6 Suppl 1. - P. 2068-2072
С.Н. Ложкин, А. Д.Тиканадзе,М.И.Тюрюмина Глутамин и его роль в интенсивной терапии. Вестник интенсивной терапии. - №4. -2003. - С. 64-69.
H.Newsholme, F. Abdulkader, E. Rebelato, T. Romanatto, Pinheiro CEJ, R.F. Vitzel. FrontiersinBioscience, 2011; 16: 315-319.
J. Antonio,C. Street. Canadian Journal of Applied Physiology.1999, 24(1): 1-14.
J.L.Bowtell,K. Gelly, M.L.Jackman . J. Appl. Physiol. 1999, 86(6):1770-1777.
M. Hakimi,M.A.Mohamadi, Z. Ghaderi. J.Human Sport and Exercise. 2012, 7(4)
M. Williams .Dietary J. Int. Soc. Sports Nutr. 2005, 2(2): 63-67.
Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative symptoms of schizophrenia. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9892253
C.A. Hill, RC Harris, HJ Kim, BD Harris а.а. Influence of ?-alanine supplementation on skeletal muscle carnosine concentrations and high intensity cycling capacity - Amino acids, 2007;32(2):225-33. doi: 10.1007
Double-blind, placebo-controlled, crossover trial of glycine adjuvant therapy for treatment-resistant schizophrenia. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8932891
Tallon MJ, Harris RC, Boobis LH, Fallowfield JL, Wise JA. Содержание карнозина в vastus lateralis повышено у тренированных бодибилдеров. J Strength Cond Res. 2005;19(4):725-9.
Kendrick IP, Harris RC, Kim HJ, Kim CK, Dang VH, Lam TQ и др. Влияние 10 недель силовых тренировок в сочетании с добавками бета-аланина на силу всего тела, выработку силы, мышечную выносливость и состав тела. Аминокислоты. 2008;34(4):547-54.
Combaret L, Dardevet D, Rieu I, Pouch MN, B?chet D, Taillandier D, et al. (December 2005). "A leucine-supplemented diet restores the defective postprandial inhibition of proteasome-dependent proteolysis in aged rat skeletal muscle". The Journal of Physiology. 569 (Pt 2):489-99.
Verhoeven S, Vanschoonbeek K, Verdijk LB, Koopman R, Wodzig WK, Dendale P, van Loon LJ (May 2009). "Long-term leucine supplementation does not increase muscle mass or strength in healthy elderly men". The American Journal of Clinical Nutrition. 89 (5): 1468-75. doi:10.3945/ajcn.2008.26668.
Jump up to:a b Hartman AL, Santos P, O'Riordan KJ, Stafstrom CE, Marie Hardwick J (October 2015). "Potent anti-seizure effects of D-leucine". Neurobiology of Disease. 82: 46-53. doi:10.1016/j.nbd.2015.05.013. PMC 4640989. PMID 26054437.
Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, Neuman JC, Kasza I, Schmidt BA, et al. (July 2016). "Decreased Consumption of Branched-Chain Amino Acids Improves Metabolic Health"
Ira Wolinsky, Judy A. Driskell. Nutritional Ergogenic Aids. - CRC Press, 2004. - P. 178-196. - 552 p.
Yasuhiko Toride. Lysine and other amino acids for feed: production and contribution to protein utilization in animal feeding // Protein Sources For The Animal Feed Industry .
Соловьев. Чалисова Н.И., Морозова, Закуцкий И.А.Чернова,, Л.К.Шатаева, В.Х.Хавинсон. Выделение регуляторных пептидов из икры морских ежей. Хим - фарм журнал . 2010. Т .44, № 11. с. 5 .
https://foodandhealth.ru/delikatesy/morskoy-ezh/.
Kageyama Y., Kasahara T., Nakamura T et al. / Plasma Nervonic Acid Is a Potential Biomarker for Major Depressive Disorder: A Pilot Study. //Int. J. Neuropsychopharmacol. 2018;21:207-215.
Salem N., Jr., Litman B., Kim H.Y., Gawrisch K. Mechanism of action of docosahexaenoic acid in the nervous system. Lipids. 2001;36:945-959.
