Пузырные дерматозы - кратко с точки зрения внутренних болезней
Волдыри могут возникать в коже на любом уровне, при этом проявления зависят от основного дефекта и уровня поражения. Знание молекулярной основы многих заболеваний, сопровождающихся образованием пузырей, значительно улучшилось благодаря пониманию процессов клеточной адгезии и исследованиям редких генетических заболеваний, особенно буллезного эпидермолиза (табл. 25).
Рисунок 1. Нормальное строение кожи
а) Токсический эпидермальный некролиз. При токсическом эпидермальном некролизе (синоним — синдром Лайелла) требуется неотложная медицинская помощь, поскольку распространенное образование волдырей на коже и слизистых оболочках приводит к высокой летальности. Как правило, токсический эпидермальный некролиз вызван применением лекарственных средств (см. табл. 35), чаще всего противосудорожных препаратов, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, НПВС, аллопуринола и антиретровирусных препаратов.
Обычно через 1—4 нед после начала приема препарата у пациента нарушается общее самочувствие и появляется лихорадка.
Эритема и пузыри появляются сначала на туловище, но быстро захватывают всю поверхность кожи; ранним проявлением заболевания является кожная боль. Пузыри сливаются и разрываются, обнаженная кожа болезненна и эритематозна (рис. 1). Легкое надавливание сбоку приводит к отслойке эпидермиса (симптом Никольского), демонстрируя степень хрупкости кожи. Обычно наблюдается поражение слизистой оболочки и образование пузырей. Пузыри на коже и слизистых оболочках могут быть наполнены геморрагическим содержимым. Для определения прогноза проводят оценку тяжести заболевания (табл. 26).
Рисунок 1. Токсический эпидермальный некролиз. Обратите внимание на обширную эритему, отек и утрату эпидермиса, возникшие после применения карбамазепина
Состояние нужно дифференцировать, в первую очередь, от стафилококкового ожогоподобного кожного синдрома, хотя у взрослого пациента, принимавшего типичный для токсического эпидермального некролиза препарат, диагноз обычно не вызывает сомнений. Часто наблюдается частичное перекрывание с синдромом Стивенса—Джонсона, и могут быть заметны мишеневидные поражения, особенно на ладонях и подошвах. Срез кожи может позволить поставить диагноз на ранней стадии. При наличии сомнений в диагнозе следует провести полнослойную биопсию кожи для гистологического исследования и прямого иммунофлуоресцентного анализа для исключения аутоиммунных буллезных дерматозов и других диагнозов.
Выявление и устранение этиологических факторов имеет важное значение. Основными осложнениями токсического эпидермального некролиза являются сепсис и полиорганная недостаточность. Интенсивная терапия в специализированном дерматологическом отделении, отделении интенсивной терапии или ожоговом отделении имеет первостепенное значение. Проводится поддерживающее лечение с регулярной сменой стерильных повязок и применением эмолентов, пристальное внимание нужно уделять поддержанию водного баланса и лечению инфекционных осложнений. Поражение мочеиспускательного канала и глаз является распространенным клиническим проявлением, его следует активно выявлять и лечить симптоматически.
У выживших пациентов возможно рубцевание глаз и уретры.
Отсутствуют убедительные доказательства того, что внутривенное введение иммуноглобулинов, применение системных глюкокортикоидов и циклоспорина улучшают исходы и выживаемость.
б) Аутоиммунные буллезные дерматозы. Существуют различные подтипы аутоиммунных буллезных дерматозов, которые встречаются у пациентов разного возраста и имеют различные клинические характеристики (табл. 27). Ключевым исследованием является эллиптическая биопсия, взятая из края недавно появившегося пузыря (табл. 28). Образец делят пополам: одну половину помещают в формалин для последующего гистологического исследования, а другую отправляют в неизмененном виде для проведения прямого иммунофлуоресцентного анализа. При подозрении на аутоиммунный буллезный дерматоз сыворотку крови следует также отправить для проведения непрямого иммунофлуоресцентного анализа.
в) Буллезный пемфигоид. Буллезный пемфигоид является наиболее распространенным аутоиммунным буллезным дерматозом и встречается по всему миру. Это заболевание пожилых людей, средний возраст заболевших составляет 65 лет, мужчины и женщины страдают с одинаковой частотой.
1. Патогенез. Заболевание вызывается аутоантителами (BP-230 и ВР-180), которые связываются с определенными ВР-антигенами полудесмосом: BPAg-1 (внутриклеточный) и BPAg-2 (трансмембранный коллаген XVII типа) соответственно. Связывание антитела и антигена инициирует активацию комплемента и воспаление с повреждением полудесмосом и образованием субэпидермальных пузырей.
2. Клиническая картина. Перед развитием напряженных булл часто наблюдается длительный продромальный период с зудящей уртикарной эритематозной сыпью (рис. 2, А). Милиум (определение: небольшая эпидермальная кератиновая киста) может развиваться из-за разрушения базальной мембраны. Вовлечение слизистой оболочки происходит редко.
Рисунок 2. Буллезный пемфигоид. А — большие, напряженные, однокамерные пузыри. В — иммунофлуоресцентный анализ биоптата кожи, расщепленной при экспозиции в растворе натрия хлорида, выявляет субэпидермальный пузырь и линейное отложение IgG и СЗ в зоне базальной мембраны
3. Исследования. Диагноз может быть поставлен с помощью биопсии кожи, которая выявляет субэпидермальный пузырь с богатым эозинофилами воспалительным инфильтратом. Прямая иммунофлуоресценция демонстрирует присутствие IgG и С3 в базальной мембране (рис. 2). Непрямая иммунофлуоресценция может выявить титры циркулирующих антител к эпидермису. Для того чтобы дифференцировать это состояние от приобретенного буллезного эпидермолиза, необходимо иммунофлуоресцентное исследование биоптата кожи, предварительно расщепленного выдерживанием в растворе натрия хлорида.
При буллезном пемфигоиде иммунологические реактивы локализуются на стороне эпидермиса (полудесмосома) расщепленной кожи, тогда как при приобретенном буллезном эпидермолизе они локализуются в основании расщепления (коллаген VII типа/якорные фибриллы).
4. Лечение. Эффективны топические глюкокортикоиды высокой степени активности, применение которых может быть достаточно у ослабленных пожилых пациентов, однако их необходимо наносить на всю кожу, а не только на пораженные участки. Тетрациклины (например, доксициклин) играют важную роль в лечении и могут снизить потребность в системных глюкокортикоидах. Тем не менее большинству пациентов с распространенным заболеванием требуются системные глюкокортикоиды (в дозе 0,75 мг/кг в сутки и менее), часто в сочетании с иммунодепрессантами в качестве препаратов, позволяющих снизить потребность в глюкокортикоидах.
При тяжелом рефрактерном течении заболевания иногда используют другие методы лечения (например, внутривенное введение иммуноглобулина или ритуксимаб), но они не доказали своей эффективности. Состояние часто сходит на нет в течение нескольких лет.
г) Пузырчатка. Пузырчатка встречается реже, чем буллезный пемфигоид, и пациенты, как правило, моложе.
1. Патогенез. Причиной заболевания является появление аутоантител IgG1 и IgG4, направленных на десмоглеины-1 и -3, что приводит к внутриэпидермальному образованию пузырей. Синдром может возникать самопроизвольно, быть следствием применения ряда лекарственных средств (например, пеницилламина или каптоприла) или проявлением основного злокачественного заболевания (паранеопластической пузырчатки). Листовидная пузырчатка — это поверхностная форма, при которой антитела направлены только против десмоглеина-1 и воздействуют исключительно на поверхностный эпидермис.
2. Клиническая картина. Обычно поражена кожа и слизистые оболочки, хотя заболевание может ограничиваться слизистыми оболочками, поражение которых может быть серьезным. Вследствие высокого уровня расщепления внутри эпидермиса пузыри бывают дряблыми, легко разрываются, и часто нарушена их целостность. Характерно наличие эрозий, а симптом Никольского бывает положительным. Обычно поражена кожа туловища. Состояние сопровождается значительной заболеваемостью и смертностью.
3. Исследования. Диагноз может быть поставлен при биопсии кожи, в ходе которой выявляют внутриэпидермальные волдыри и акантолиз с положительной прямой иммунофлуоресценцией на IgG (обычно IgG1 или IgG4) и С3 на периферии кератиноцитов, что создает картину проволочной сетки в эпидермисе. Титры циркулирующих аутоантител к эпидермису также можно использовать для контроля за активностью заболевания. Необходимо провести скрининг на наличие аутоиммунных заболеваний или злокачественных новообразований, если имеется подозрение на паранеопластическую пузырчатку.
4. Лечение. Пузырчатку лечить труднее, чем буллезный пемфигоид, и обычно требуется применение системных глюкокортикоидов в высоких дозах, например преднизолона (0,5—1,0 мг/кг в сутки). Азатиоприн и циклофосфамид чаще всего используются в качестве препаратов, позволяющих уменьшить потребность в глюкокортикоидах, но при тяжелом, рецидивирующем заболевании можно рассмотреть назначение целого ряда других иммунодепрессантов (включая метотрексат, циклоспорин, микофенолатмофетил), внутривенные иммуноглобулины, плазмозамещающие средства, экстракорпоральный фотоферез и ритуксимаб. Часто для предотвращения рецидива требуется длительное лечение.
д) Герпетиформный дерматит. Герпетиформный дерматит — это аутоиммунное заболевание, сопровождающееся образованием пузырей и тесно связанное с целиакией. В то время как менее чем у 10% людей с целиакией развивается герпетиформный дерматит, почти все пациенты с герпетиформным дерматитом имеют признаки частичной атрофии ворсинок при биопсии кишечника, даже если у них нет симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Неясно, почему у ряда пациентов с целиакией развивается герпетиформный дерматит, а у других — нет. Хотя герпетиформный дерматит является буллезным заболеванием, неповрежденные везикулы и пузыри обнаруживаются редко, так как состояние сопровождается настолько сильным зудом, что единственным его проявлением могут быть расчесы на разгибательных поверхностях рук, коленей, ягодицах, плечах и волосистой части кожи головы.
Диагноз может быть поставлен с помощью биопсии кожи, при которой выявляются субэпидермальные пузырьки в сосочках дермы и богатый эозинофилами и нейтрофилами инфильтрат. Прямая иммунофлуоресценция выявляет гранулярный IgA в сосочковом слое дермы. Следует провести исследование на антитела к эндомизию и тканевой трансглутаминазе, а при наличии показаний — биопсию тощей кишки. Обычно эффективна безглютеновая диета, в других случаях также можно использовать дапсон.
е) Линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз. Развивается у детей (хроническая буллезная болезнь детского возраста) и у взрослых и обычно бывает самолимитирующим, хотя его активность может сохраняться в течение нескольких лет. Причиной возникновения может быть применение лекарственных средств, особенно ванкомицина. Пузыри могут возникать на эритематозной слизистой оболочке или на неизмененной коже и часто образуют кольцо по краю поражения — герпетиформный и кольцевой/полициклический варианты. Поражение слизистой оболочки встречается часто, и также важно проведение офтальмоскопии, так как при длительном течении заболевания существует риск образования рубцов на роговице.
Линейные скопления IgA видны на базальной мембране при прямой иммунофлуоресценции, они локализуются в верхнем или нижнем слое биоптата кожи, расщепленного выдерживанием в растворе натрия хлорида. Могут быть эффективны дапсон, сульфапиридин, преднизолон, колхицин и внутривенное введение иммуноглобулина.
ж) Приобретенный буллезный эпидермолиз. Это хроническое заболевание, сопровождающееся образованием пузырей, поражает кожу и слизистые оболочки. Возможны образование рубцов, выпадение волос и дистрофия ногтей. Пузыри часто появляются после повреждения кожи, развиваются милиумы. Это состояние бывает трудно отличить от других аутоиммунных буллезных дерматозов, например от буллезного пемфигоида. В его патогенезе участвуют антитела IgG к коллагену VII типа, которые индуцируют субэпидермальное образование пузырей и смешанного воспалительного инфильтрата, хотя последний может быть не столь выраженным.
Прямой иммунофлуоресцентный анализ кожи, расположенной по периферии патологического очага, выявляет наличие IgG и С3 в дермоэпидермальном соединении, а для дифференциации от буллезного пемфигоида может быть информативен анализ структуры кожи. Непрямая иммунофлуоресцентная микроскопия биоптата кожи, расщепленного выдерживанием в растворе натрия хлорида, обычно выявляет IgG и IgA в дне искусственно вызванного пузыря, тогда как при буллезном пемфигоиде антитела будут локализованы в покрышке пузыря. Приобретенный буллезный эпидермолиз очень трудно поддается лечению, так как эффективность иммунодепрессантов часто бывает низкой. Основу лечения составляют системные глюкокортикоиды в сочетании с дапсоном или колхицином.
Могут потребоваться другие иммуносупрессивные подходы, которые включают циклоспорин, азатиоприн, иммуноглобулины, плазмаферез и ритуксимаб. Это состояние может быть связано с ВЗК, ревматоидным артритом, множественной миеломой и лимфомой, и поэтому следует искать сопутствующие заболевания.
з) Поздняя кожная порфирия и псевдопорфирия. Эти состояния также могут сопровождаться образованием пузырей (см. табл. 9 и 35). Порфирия обсуждается более подробно в отдельной статье на сайте - просим вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
