Фармакокинетика - кратко с точки зрения внутренних болезней
Врачам очень важно знать, что происходит в организме с препаратом (рис. 1), поскольку это формирует основу для выбора оптимального способа применения ЛС и режима дозирования, а также объясняет большинство индивидуальных различий ответа на медикаментозную терапию.
Рисунок 1. Суть фармакокинетики. Большинство лекарственных средств применяется перорально. Они всасываются из просвета кишечника и поступают в венозную систему для транспортировки в печень, где могут подвергаться пресистемному метаболизму (метаболизм первого прохождения), и/или экскретируются с желчью. Затем активные препараты попадают в системный кровоток, из которого диффундируют (или иногда активно транспортируются) в межклеточный и внутриклеточный компартменты. Препарат, остающийся в циркулирующей плазме, подвергается биотрансформации (метаболизму) в печени и выводится через почки. Препарат, выделяемый с желчью, может быть реабсорбирован, при попадании в энтерогепатическую циркуляцию. Предотвратить метаболизм первого прохождения через печень можно в случае применения лекарственных средств трансбуккально, ректально или при парентеральном введении препарата (например, путем внутривенной инъекции)
а) Всасывание лекарственных средств и способы их применения. Всасывание — это процесс, благодаря которому молекулы препаратов попадают в кровоток. Скорость и степень всасывания ЛС зависят от способа его применения (см. рис. 1).
1. Энтеральное применение. Данный способ применения предполагает всасывание ЛС через желудочно-кишечный тракт.
• Пероральный прием (внутрь). Это наиболее распространенный способ применения, поскольку он прост, удобен и часто используется пациентами при приеме самостоятельно назначенных себе препаратов.
Всасывание представляет собой сложный процесс, зависящий от того, как ЛС прошло по пищеводу, как на него воздействовала соляная кислота в желудке, удалось ли избежать ненужного связывания ЛС с пищевыми продуктами, как произошло всасывание через слизистую оболочку тонкой кишки в портальную венозную систему и каким образом ЛС подверглось биотрансформации под действием ферментов кишечника или печени (эффект первого прохождения).
В результате при приеме внутрь всасывание часто бывает неполным. Термином «биодоступность» описывают процент исходного ЛС, попавшего без изменений в системный кровоток.
• Трансбуккальный, интраназальный и сублингвальный прием. Эти способы имеют преимущество перед пероральным приемом ЛС, так как обеспечивают быстрое всасывание в системный кровоток без влияния целого ряда факторов при приеме препаратов внутрь (например, нитраты при стенокардии, триптаны при мигрени, опиоидные анальгетики).
• Ректальное введение. Слизистая оболочка прямой кишки периодически используется в качестве места введения ЛС, если пациент не может принимать препарат внутрь из-за тошноты, рвоты или бессознательного состояния (например, применение диазепама при эпилептическом статусе).
2. Парентеральное применение. Данный способ применения ЛС позволяет избежать всасывания через желудочно-кишечный тракт, а также эффекта первого прохождения через печень.
• Внутривенное введение (в/в). Внутривенное введение позволяет гарантированно ввести всю дозу ЛС в системный кровоток, устраняя таким образом факторы, влияющие на всасывание и эффект первого прохождения через печень (то есть биодоступность дозы составляет 100%), что позволяет быстро создать высокую концентрацию препарата в плазме.
Такой путь введения идеально подходит для тяжелобольных пациентов, когда исход заболевания зависит от скорости достижения эффекта терапии (например, бензатина бензилпенициллин для лечения менингококкового менингита).
• Внутримышечное введение (в/м). Внутримышечные инъекции делать проще, чем внутривенные [например, эпинефрин (Адреналин) при анафилактическом шоке], но при данном способе введения всасывание становится менее предсказуемым и зависит от локального кровотока в мышце.
• Подкожное введение (п/к). Данный способ идеально подходит для препаратов, которые нужно назначать парентерально из-за их низкой пероральной биодоступности, которые хорошо всасываются из подкожной жировой клетчатки и которые пациенты могут вводить себе сами (например, инсулин, гепарин).
• Трансдермальное введение. Препарат высвобождается из трансдермального пластыря, всасывается через кожу и поступает в кровоток (например, эстрогеновый, никотиновый или нитроглицериновый пластырь).
3. Другие способы применения:
• Местное (топическое) применение препарата связано с непосредственным использованием его в зоне предполагаемого действия (например, кожа, глаз, ухо). Преимуществом этого способа является достижение достаточной локальной концентрации с минимизацией системного действия и риска развития нежелательных явлений где-либо еще.
• Ингаляционное применение позволяет доставлять ЛС непосредственно в бронхиальное дерево, а именно в мелкие дыхательные пути (например, сальбутамол, беклометазон). Однако значительная часть вдыхаемой дозы может всасываться из легких или проглатываться, попадая тем самым в системный кровоток. Наиболее распространенным способом ингаляционной доставки ЛС является дозированный ингалятор, но эффективность его применения зависит от обучения пациента и продолжительности терапии.
Пациенты, испытывающие трудности с применением ингаляторов, могут использовать так называемый спейсер для улучшения доставки ЛС в легкие. Существует также специальный способ ингаляционной доставки ЛС через небулайзер, в котором сжатый кислород или воздух превращает растворы или суспензии в аэрозоль, непосредственно вдыхаемый пациентом через мундштук.
б) Распределение лекарственного средства. Распределение — это процесс перехода препарата в системный кровоток и элиминации из него. На этот процесс влияют различные факторы, такие как размер молекулы, жирорастворимые свойства препарата, сродство к белкам плазмы, восприимчивость к белкам-переносчикам, экспрессируемым на поверхности клеток, и его связывание с молекулами-мишенями и другими клеточными белками (которое может быть необратимым).
Большинство препаратов пассивно диффундирует через стенки капилляров по градиенту концентрации в интерстициальную жидкость до тех пор, пока концентрация свободных молекул в интерстициальной жидкости не станет равной концентрации в плазме. По мере уменьшения молекул препарата в крови при его метаболизме или выведении его концентрация в плазме падает, молекулы диффундируют обратно из тканей в кровь, что в конечном итоге приведет к выведению препарата из организма. Нужно отметить, что движение препарата в противоположную от тканей сторону можно предотвратить при дальнейшем поступлении препарата в организм с последующей абсорбцией.
1. Объем распределения. Объем распределения (Vd) представляет собой объем, который соответствует объему препарата после его внутривенного введения. Он рассчитывается по формуле
Vd = D/C0,
где D — количество препарата; C0 — начальная концентрация в плазме (рис. 2, А). Препараты, которые в значительной степени связаны с белками плазмы, могут иметь Vd менее 10 л [например, варфарин, ацетилсалициловая кислота (Аспирин)], в то время как ЛС, диффундирующие в интерстициальную жидкость, но не попадающие в клетки из-за плохой растворимости в липидах (липофобные), могут иметь Vd между 10 и 30 л (например, гентамицин, амоксициллин).
Рисунок 2. Концентрация лекарственного препарата в плазме после однократного и многократного применения. А — в качестве примера показана кривая кинетики элиминации первого порядка после однократного внутривенного введения препарата. Период времени, необходимый для сокращения концентрации в плазме вдвое (период полувыведения, t1/2), остается постоянным на протяжении всего процесса выведения; В — в случае многократного применения, если каждая новая доза вводится до полного выведения предыдущей, концентрация препарата в плазме повышается. В этом примере период полувыведения составляет 30 ч, поэтому при ежедневном применении максимальные, средние и минимальные концентрации постоянно увеличиваются по мере накопления препарата в организме (черная линия). Равновесное состояние достигается примерно через пять периодов полувыведения, когда скорость выведения (зависит от концентрации препарата и его клиренса) равна скорости всасывания (зависит от скорости введения и биодоступности). Длительный период полувыведения в данном примере означает, что для достижения равновесного состояния требуется 6 дней, а в течение большей части первых 3 дней лечения концентрация препарата в плазме находится ниже терапевтического диапазона. Эту проблему можно преодолеть при использовании более высокой нагрузочной дозы (красная линия) для быстрого достижения равновесных концентраций
Это реальный объем распределения, поскольку липофильные препараты, в значительной степени связывающиеся в тканях, могут иметь Vd более 100 л (например, дигоксин, амитриптилин). Препараты с более высоким Vd имеют более длительный период полувыведения, для достижения их равновесного состояния при повторном приеме требуется больше времени, а после прекращения приема они выводятся из организма медленнее.
в) Выведение лекарственных средств:
1. Метаболизм лекарственных средств. Метаболизм — это процесс, в ходе которого ЛС химически трансформируются из жирорастворимых форм, пригодных для всасывания и распределения, в водорастворимые, необходимые для выведения из организма. Некоторые ЛС — пролекарства — неактивны в своей исходной форме и превращаются в активные метаболиты in vivo. Метаболизм I фазы включает окисление, восстановление или гидролиз, в ходе которых молекулы ЛС трансформируются так, чтобы иметь возможность участвовать в реакциях II фазы или экскретироваться.
Окисление является наиболее распространенной формой реакции 1 фазы, которая в основном происходит с участием мембраносвязанных ферментов цитохрома Р450 в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов.
Метаболизм II фазы включает в себя соединение метаболитов I фазы с эндогенным субстратом для образования неактивного конъюгата, который лучше растворим в воде. Данный процесс обеспечивается такими реакциями, как глюкуронирование, сульфатирование, ацетилирование, метилирование и конъюгация с глутатионом. Это необходимо для обеспечения экскреции препарата почками, поскольку жирорастворимые метаболиты с помощью простой диффузии поступают обратно в организм после фильтрации в клубочках.
2. Экскреция лекарственных средств. Экскреция — это процесс выведения и выделения препаратов и их метаболитов из организма.
Почечная экскреция является типичным путем выведения препаратов или их метаболитов, имеющих низкую молекулярную массу и достаточно водорастворимых, чтобы избежать реабсорбции в почечных канальцах. Препараты, связанные с белками плазмы, не фильтруются клубочками. pH мочи более кислый, чем pH плазмы, благодаря этому некоторые препараты (например, салицилаты) становятся неионизированными и могут реабсорбироваться. Ускорить экскрецию может подщелачивание мочи (например, после передозировки салицилатов). Для некоторых препаратов преобладающим механизмом экскреции является активная секреция в просвет проксимальных канальцев, а не клубочковая фильтрация (например, для метотрексата, пенициллина).
Экскреция с калом является основным путем выведения препаратов с высокой молекулярной массой, включая выделяющиеся с желчью после конъюгации с глюкуронидом в печени, а также препараты, не всасывающиеся после энтерального применения. При выделении с желчью молекулы препарата или метаболитов попадают в тонкую кишку, где при хорошей жирорастворимости могут реабсорбироваться сквозь стенку кишки и возвращаться в печень через воротную вену (см. рис. 1). Данный процесс циркуляции между печенью, желчью, кишечником и воротной веной, существенно продлевающий нахождение лекарства в организме, называют энтерогепатической циркуляцией.
3. Физиология элиминации (выведения) лекарственных средств. Сочетание метаболизма и экскреции приводит к устранению препарата из кровотока и обычно описывается термином «клиренс», который означает объем плазмы, полностью очищенной от препарата за единицу времени.
Для большинства ЛС выведение — это высокоэффективный процесс, не замедляющийся даже при использовании ЛС в высокой дозе. В соответствии с законом действующих масс скорость выведения прямо пропорциональна концентрации препарата, таким образом, более высокие концентрации будут стимулировать более быстрые метаболические реакции и поддерживать более высокую скорость почечной фильтрации. Это так называемая кинетика первого порядка, когда постоянная доля препарата, остающегося в кровотоке, выводится в течение определенного времени, а снижение его концентрации со временем происходит по экспоненте (см. рис. 2, А).
Такое выведение может характеризоваться периодом полувыведения препарата (t1/2), то есть временем, требующимся для снижения его концентрации в плазме в 2 раза, которое остается постоянным в течение всего периода выведения препарата. Значение данного феномена для врачей связано с тем, что влияние увеличения дозы на концентрацию препарата в плазме носит предсказуемый характер: удвоение дозы приводит к удвоению концентрации ЛС во всех временных точках.
Для ряда широко применяемых препаратов (например, фенитоин, этанол) в пределах обычного диапазона доз способность к выведению предельна. Такое явление называется кинетикой нулевого порядка. Значение данного феномена для врачей связано с тем, что скорость введения превышает максимальную скорость выведения, а следовательно, препарат будет прогредиентно накапливаться, что может привести к серьезным токсическим реакциям.
4. Режим повторного назначения доз. Целью лечения, как правило, является поддержание концентрации препарата в пределах терапевтического диапазона (см. рис. ниже) в течение нескольких дней (например, антибиотиков) или даже в течение нескольких месяцев или лет (например, антигипертензивные препараты, гиполипидемические средства, заместительная терапия гормонами щитовидной железы). Эта цель редко достигается при однократном применении ЛС, поэтому врачам приходится планировать режим и схему длительного приема препарата. Такое планирование предполагает выбор дозы в каждом конкретном случае и кратность ее приема.
Кривая зависимости ответа от дозы. Зеленая кривая демонстрирует лечебный эффект препарата. Максимальный ответ на кривой соответствует Еmax, а доза (или концентрация) препарата, приводящая к 50% полного эффекта (Еmax/2), — ED50 (или ЕС50). Красная кривая иллюстрирует дозозависимый ответ для наиболее значимых побочных эффектов данного препарата. Они наблюдаются при применении гораздо более высоких доз; соотношение между ED50 для побочного эффекта и для лечебного эффекта называют терапевтическим индексом, показывающим, насколько велик диапазон при выборе дозы, которая обеспечит лечебный эффект, не вызывая при этом нежелательных эффектов. Нежелательные эффекты, возникающие при применении препарата в дозах выше терапевтического диапазона, обычно называют токсическими эффектами, а возникающие при применении препарата в дозах терапевтического диапазона — побочными эффектами; эффекты, возникающие при применении препарата в дозах ниже терапевтического диапазона, являются эффектами гиперчувствительности
На рис. 2, видно, что время, необходимое для достижения терапевтических концентраций препарата, зависит от периода его полувыведения. При регулярном применении препарата обычно требуется около пяти периодов полувыведения для достижения его равновесного состояния, при котором скорость выведения препарата равна скорости его поступления. Это имеет место в самом начале терапии и при коррекции доз уже применяемых лекарств.
Концентрация препарата в равновесном состоянии при правильном выборе дозы будет поддерживаться в пределах терапевтического диапазона. Это важно для врачей, так как эффект первичного назначения или изменения дозы препарата с длительным периодом полувыведения (например, дигоксина — 36 ч) может быть неизвестен в течение нескольких дней. Напротив, лекарства с очень коротким периодом полувыведения (например, добутамин — 2 мин) следует вводить методом постоянной инфузии, но их равновесное состояние достигается уже в течение нескольких минут.
При применении лекарств с длительным периодом полувыведения, когда невозможно ожидать достижения терапевтической концентрации в течение пяти периодов полувыведения препарата, можно назначить начальную нагрузочную дозу, которая намного больше поддерживающей и эквивалентна количеству препарата в организме при равновесном состоянии. При этом в плазме формируется пиковая концентрация, близкая к концентрации плато, которую затем можно поддерживать путем последующего применения поддерживающих доз.
Фактически в равновесном состоянии наблюдаются колебания концентрации лекарственного препарата с ее пиками сразу после приема и последующими спадами непосредственно перед приемом следующей дозы. При применении ЛС в соответствии с рекомендуемыми режимами дозирования можно ожидать, что у большинства пациентов эти спады не выйдут за пределы терапевтического диапазона, а пики будут недостаточно высокими, чтобы вызвать побочные эффекты.
Оптимальный интервал между применением доз является компромиссом между удобством для пациента и достижением устойчивой концентрации препарата. Более частое применение (например, 25 мг 4 раза в сутки) обеспечивает более равномерную концентрацию в плазме в течение суток, чем при назначении 100 мг 1 раз в сутки, однако пациентам гораздо труднее придерживаться первой схемы.
Для достижения данного компромисса при использовании препаратов с периодом полувыведения менее 24 ч используют лекарственные формы с модифицированным высвобождением. При этом всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта происходит более медленно, а колебания его концентрации в плазме уменьшаются, что особенно важно для лекарств с низким терапевтическим индексом (например, леводопа).
