Заболевания нервно-мышечного синапса - кратко с точки зрения внутренних болезней
а) Миастения гравис. Это заболевание является наиболее частой причиной сильно развивающейся слабости в виде утомления, поражая преимущественно глазные и лицевые мышцы и вызывая бульбарный синдром.
1. Патофизиология. Миастения гравис — аутоиммунное заболевание, чаще всего (в 80% случаев) вызванное образованием антител к ацетилхолиновым рецепторам в постсинаптической мембране нервно-мышечного синапса.
Развивающаяся в результате блокада нервно-мышечной передачи и опосредованный комплементом воспалительный ответ уменьшают количество ацетилхолиновых рецепторов и повреждают концевую пластинку (рис. ниже). Другие антитела могут вызывать сходную клиническую картину, особенно аутоантитела к мышечно-специфичной тирозинкиназе, которая участвует в регуляции и поддержании рецепторов ацетилхолина.
Миастения гравис и миастенический синдром Ламберта-Итона. При миастении антитела к ацетилхолиновым рецепторам на постсинаптической мембране блокируют проведение через нервно-мышечный синапс. Миастенические симптомы могут временно улучшаться при ингибировании ацетилхолинэстеразы (например, с помощью препарата тензилон — эдрофония бромид), которая обычно элиминирует ацетилхолин. Клеточный иммунный ответ вызывает уплощение постсинаптической мембраны, что дополнительно ухудшает «безопасность» нервно-мышечного проведения. При миастеническом синдроме Ламберта-Итона антитела к пресинаптическим потенциал-зависимым кальциевым каналам ухудшают высвобождение ацетилхолина из моторного нервного окончания; кальций необходим для слияния содержащей ацетилхолин везикулы с пресинаптической мембраной и высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе
Примерно у 15% пациентов (в основном при поздней манифестации) обнаруживается тимома, и у большинства из них есть фолликулярная гиперплазия тимуса. У пациентов с миастенией чаще развиваются аутоиммунные поражения других органов. Триггеры не всегда очевидны, но некоторые лекарственные средства (например, пеницилламин) могут вызывать опосредованный антителами миастенический синдром, который иногда сохраняется после отмены препарата.
Другие препараты, особенно аминогликозиды и хинолоны, могут усиливать нервно-мышечную блокаду, и их применения у пациентов с миастенией следует избегать.
2. Клиническая картина. Миастения обычно проявляется в возрасте от 15 до 50 лет, а среди молодых пациентов преобладают женщины. В пожилом возрасте чаще страдают мужчины. Заболевание обычно имеет рецидивирующе-ремиттирующий характер.
Наиболее значимым симптомом является мышечная слабость в виде утомления; сила движения мышц изначально сохранена, но быстро ослабевает при продолжительной их работе. Характерно усиление симптомов к концу дня или после физической нагрузки. Сенсорные нарушения и признаки поражения ЦНС отсутствуют, хотя слабость глазодвигательных мышц может имитировать центральные нарушения движения глаз.
Заболевание дебютирует периодическим птозом или диплопией, но также отмечается слабость жевательных мышц, нарушения глотания, речи и движения конечностей. После отдыха век (при взгляде вниз) возможна ретракция века при взоре вверх (так называемый симптом подергивания век Когана). Могут поражаться любые мышцы конечностей, но чаще всего — мышцы плечевого пояса; пациент не способен выполнять задачи с подниманием рук выше уровня плеч (например, расчесывать волосы) без частого отдыха.
При поражении дыхательных мышц развивается дыхательная недостаточность, являющаяся причиной смерти и развития которой возможно избежать. При неэффективном кашле может проводиться аспирация. При тяжелой и внезапно развившейся слабости необходима искусственная вентиляция легких.
3. Лабораторные и инструментальные исследования. Внутривенная инъекция короткодействующего антихолинэстеразного препарата эдрофония бромида (проба с препаратом тензилон) используется менее широко, чем раньше. Улучшение мышечной функции происходит в течение 30 с и обычно сохраняется в течение 2—3 мин, но тест не обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Необходимо внутривенное введение атропина для предотвращения развития брадикардии. Предварительное планирование оценки (например, оценка речи или движения конечностей) позволяет добиться некоторой объективности при определении эффекта.
Повторная стимуляция во время исследований скорости проведения импульса по нервным волокнам может показать характерный затухающий ответ в пораженной мышце. Антитела к мышечно-специфичной тирозинкиназе чаще обнаруживаются у пациентов с отрицательными антителами к ацетилхолиновым рецепторам и выраженными бульбарными нарушениями. Всем пациентам следует выполнить КТ грудной клетки для исключения тимомы, особенно при отсутствии антител к ацетилхолиновым рецепторам. Очень важен скрининг на сопутствующие аутоиммунные нарушения, особенно заболевания щитовидной железы.
4. Лечение. Цели лечения состоят в том, чтобы максимально повысить активность ацетилхолина в оставшихся рецепторах в нервно-мышечных синапсах и ограничить (или прервать) иммунную атаку на моторные концевые пластинки.
Продолжительность действия ацетилхолина увеличивают за счет ингибирования ацетилхолин-эстеразы. Наиболее часто используемым антихо-линэстеразным препаратом является пиридостигмин. Мускариновые побочные эффекты, включая диарею и колики, можно уменьшить с помощью пропантелина'. Передозировкаантихолинэстераз-ных препаратов может вызвать холинергический криз вследствие блокады деполяризации моторных концевых пластинок, проявляющийся мышечными фасцикуляциями, параличом, бледностью, повышенной потливостью, чрезмерным слюноотделением и миозом.
Это состояние можно дифференцировать от выраженной слабости вследствие обострения миастении (миастенический криз) по клиническим проявлениям и, при необходимости, с помощью введения небольшой дозы эдрофония.
Иммунологическое лечение миастении приведено в табл. 90. Тимэктомия может улучшить общий прогноз, но пока не подтверждена данными клинических исследований. Прогноз различен, и возможны спонтанные ремиссии. При изолированной глазной миастении прогноз очень хороший, а трудоспособность снижена незначительно. Молодым женщинам с генерализованной формой заболевания может помочь тимэктомия, в то время как пожилые пациенты реже достигают ремиссии, несмотря на лечение. Быстрое прогрессирование заболевания спустя 5 лет после его начала является редкостью.
б) Миастенический синдром Ламберта-Итона. Другие редкие заболевания могут проявляться мышечной слабостью из-за нарушения передачи через нервно-мышечный синапс. Наиболее распространен миастенический синдром Ламберта—Итона, который может возникать как воспалительный или паранеопластический феномен. Антитела к пресинаптическим потенциалзависимым кальциевым каналам (см. рис. выше) нарушают высвобождение нейромедиатора.
Кроме мышечной слабости возможна вегетативная дисфункция (например, сухость во рту), но основным клиническим проявлением является отсутствие сухожильных рефлексов, которые восстанавливаются после длительного сокращения пораженной мышцы. У большой доли пациентов миастенический синдром Ламберта—Итона представляет собой паранеопластический синдром, и необходимо обследование для поиска первичного новообразования. Диагноз ставится электрофизиологически на основании посттетанического потенцирования моторного ответа на стимуляцию нерва с частотой 20—50/с. Для лечения используют 3,4-диаминопиридин или пиридостигмин и иммуносупрессию.
