Пароксетин — это избирательный ингибитор поглощения серотонина (ИИПС), дающий также некоторые побочные антихолинергические эффекты. Передозировки относительно нетоксичны. Обычно пациентам помогает симптоматическое и поддерживающее лечение.
а) Структура и классификация. Пароксетина гидрохлорид представляет собой производное фенилпиперидина, структурно отличное от других ИИПС.
б) Применение. Пароксетин применяют для лечения депрессии, в том числе тяжелой и сочетающейся с состоянием тревоги.
в) Лекарственные формы. Пароксетин продается в США в форме таблеток по 10 мг под названием Paxil.
г) Источник. Пароксетин представляет собой синтетическое вещество.
д) Терапевтическая доза. Терапевтическая доза варьирует от 20 до 50 мг/сут. Пожилым людям назначают 20—40 мг/сут.
е) Токсичная доза. Максимальная передозировка пароксетина соответствовала 850 мг. Пациенты полностью выздоравливают, не страдая от эпилептических припадков и не теряя сознания. В одной серии педиатрических экспозиций прием внутрь не более 120 мг пароксетина детьми в возрасте младше 5 лет завершился благоприятным исходом после очистки желудочно-кишечного тракта и минимальной симптоматической терапии.
ж) Летальная доза. После передозировки пароксетина летальных исходов не отмечалось.
з) Токсикокинетика пароксетина:
- Всасывание. После перорального приема пароксетин легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Наблюдается значительный эффект первого прохождения как в кишечной стенке, так и в печени. Пик плазменной концентрации, варьирующий от 0,8 до 65 нг/мл, достигается примерно за 5 ч. Пароксетин на 95 % связывается с белками плазмы. Его равновесный сывороточный уровень составляет от 10 до 110 нг/мл. Корреляции между ним и антидепрессивным эффектом не наблюдается.
- Распределение. Кажущийся объем распределения пароксетина очень большой — 13 л/кг.
- Выведение. Выводится пароксетин главным образом за счет печеночной метаболизации до неактивных глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. В неизмененном виде с мочой экскретируется менее 2 % суточной дозы лекарства. Плазменный клиренс составляет 0,76 л/ч на 1 кг. Активных метаболитов не выявлено. Период полувыведения 24 ч.
и) Взаимодействие лекарственных средств. По-видимому, потенциал токсикокинетических взаимодействий пароксетина с другими лекарственными средствами невелик. Показано, что он слабо влияет на кинетику диазепама, дигоксина, фенитоина, пропранолола, транилципромина и варфарина. Фенобарбитал не изменяет кинетики пароксетина. Опыт применения других ИИПС предполагает, что при его сочетании с ИМАО возможен клинический серотониновый синдром.
О случаях взаимодействия с литием не сообщалось. Пароксетин является ингибитором одного из изоферментов цитохрома Р450, CYP2D6.
Взаимодействие пароксетина с другими средствами:
1. Алкоголь. Пароксетин не потенциирует психомоторного действия алкоголя.
2. Анальгетики. В клинических исследованиях пациентов с депрессией применение аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств вместе с пароксетином не приводило к отрицательным эффектам.
3. Противосудорожные средства. Применение совместно с фенитоином, известным индуктором метаболизирующих лекарства ферментов, сочетается с понижением плазменной концентрации пароксетина. Клинический опыт его использования одновременно с другими противосудорожными средствами ограничен.
4. Барбитураты. Применение вместе с амобарбиталом и фенобарбиталом сочетается с усилением отрицательных ощущений. Пациентам, требующим барбитуратной терапии, дозу пароксетина надо подбирать очень осторожно.
5. Бензодиазепины. Никаких фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий с бензодиазепинами не отмечалось. Однако в любом случае одновременное применение нескольких средств, действующих на ЦНС, требует повышенной осторожности.
6. Циметидин. Применение совместно с циметидином сочетается с повышением плазменной концентрации пароксетина. Клиническое значение этого факта неясно, но желательно назначать дозу пароксетина ближе к нижнему пределу ее рекомендуемого терапевтического диапазона.
7. Дигоксин. Судя по результатам фармакокинетических исследований, пароксетин с дигоксином не взаимодействует.
8. ИМАО. Исследования на животных показывают, что возможно взаимодействие пароксетина с ИМАО. С учетом летальных исходов, отмечавшихся при одновременном применении ИМАО и флуоксетина, сочетаний пароксетина с ними также следует избегать. Между отменой последнего и началом использования ИМАО должно пройти не менее 14 сут.
9. Оральные контрацептивы. Прием совместно со средствами предупреждения беременности не приводил к каким-либо фармакокинетическим или фармакодинамическим взаимодействиям.
10. Триптофан. Поскольку триптофан может превращаться в серотонин, его прием совместно с пароксетином чреват неприятными ощущениями, включая возбуждение, беспокойство и желудочно-кишечное расстройство (как и для флуоксетина). Хотя клинические данные по взаимодействию пароксетина с триптофаном ограничены, отрицательные последствия их совместного применения наблюдались неоднократно.
11. Варфарин. В одном фармакокинетическом исследовании у небольшого количества добровольцев (N = 27) отмечена тенденция к кровоточивости в отсутствие изменений протромбинового времени. Обусловлено ли это сочетанием пароксетина с варфарином или только действием последнего средства, неясно. Клинические данные по применению варфарина вместе с пароксетином у пациентов с депрессией крайне ограничены, тем не менее в клинических испытаниях клинически значимых эпизодов кровотечения не зарегистрировано.
P.S. ИМАО — ингибиторы моноаминоксидазы; ЦНС — центральная нервная система.
к) Беременность и лактация при приеме пароксетина. Клинических контролируемых испытаний, касающихся применения пароксетина во время беременности и лактации, не проводилось. Если принимавшие его женщины донашивали ребенка, он всегда рождался нормальным.
л) Механизм действия пароксетина. Пароксетин избирательно ингибирует обратное поглощение нейромедиатора серотонина пресинаптическими окончаниями нейронов головного мозга. Повышение концентрации нейромедиатора в синаптической щели усиливает серотонинергическое проведение нервных импульсов, что приводит к антидепрессивному эффекту. В обычных дозах пароксетин демонстрирует слабое сродство к катехоламинергической и гистаминергической системам.
Однако высокие концентрации ИИПС ингибируют также обратное поглощение норадреналина и, в меньшей степени, дофамина. У пароксетина низкое сродство к альфа- (адренергическим), D2- (дофаминовым), Н1- (гистаминовым) и 5-НТ2-рецепторам, поэтому риск побочных эффектов со стороны центральной и вегетативной нервной системы невелик. Его антихолинергическое действие менее вероятно, чем у трициклических антидепрессантов.
м) Клиническая картина отравления пароксетином:
- Неблагоприятные эффекты. Во время клинических испытаний наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головная боль, сонливость, сухость во рту, астения, бессонница, потливость, запор, головокружение, тремор и акатизия (отмечавшаяся также при использовании флуоксетина и сертралина, т. е. других ИИПС). При биполярных расстройствах прием пароксетина, возможно, связан с 2 % распространенностью маниакальных обострений.
Комитет по безопасности медикаментов Великобритании отмечает, что пароксетин чаще других ИИПС вызывает экстрапирамидные реакции. Кроме того, при его отмене по сравнению с прекращением приема других ИИПС более распространены головокружение, потливость, тошнота, бессонница, тремор и спутанность сознания.
- Передозировка. Передозировка пароксетина наблюдалась у 9 пациентов, а его сочетаний с другими веществами — у 6. Максимальная доза принятого пароксетина составила 850 мг. В первой группе было госпитализировано 5 пациентов. Потери сознания и эпилептических припадков у них не отмечалось. У одного зафиксирована синусовая тахикардия. Других электрокардиографических аномалий не наблюдалось. Все выздоровели.
н) Лабораторные данные отравления пароксетином:
- Аналитические методы. Количественный анализ проводят методом жидкостной хроматографии высокого разрешения.
- Уровни в крови. Между плазменной концентрацией пароксетина и выраженностью его отрицательных эффектов корреляция слабая. У одного пожилого пациента он вызвал гипонатриемию, возможно, обусловленную синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона.
- Аномалии. Пароксетин вызывает небольшое снижение уровня гемоглобина, гематокрита и количества лейкоцитов.
- Вспомогательные исследования. В дозах 30—40 мг/сут пароксетин не индуцировал заметных изменений частоты сердечных сокращений, кровяного давления и электрокардиографических параметров. Существенного влияния на ЭЭГ также не наблюдалось.
о) Лечение отравления пароксетином. Лечение передозировок пароксетина симптоматическое и поддерживающее. Наблюдаются слабые антихолинергические симптомы. Пациентов надо госпитализировать с возможностью кардиомониторинга. Большинство пострадавших сознания не теряют. Можно ожидать небольших изменений частоты сердечных сокращений (помимо редкой синусовой тахикардии), кровяного давления и электрокардиографических параметров.
- Очистка пищеварительного тракта. Данных, говорящих в пользу применения активированного угля при передозировке пароксетина, не опубликовано. Если помощь оказывается в течение 5 ч после пе-рорального приема, опорожнение желудка может понизить пиковый уровень лекарства в крови.
- Усиление выведения. Сильное связывание с плазменными белками и большой объем распределения пароксетина позволяют предполагать, что гемодиализ и другие экстракорпоральные методы очистки организма не позволят удалить из него значительные количества этого вещества.
- Антидоты пароксетина. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия. Пациенты с передозировкой должны наблюдаться примерно 6 ч. Особое внимание следует обратить на случаи одновременного приема нескольких лекарств. Если субъективных симптомов нет, угроза эпилептических припадков и кардиологических аномалий отсутствует (нормальная ЭКГ), параметры жизненно важных функций в норме и пациент в ясном сознании, его можно выписать в течение 12 ч после передозировки после предварительной психиатрической консультации.
