Доказательства генетической предрасположенности к заболеваниям пародонта
Пародонтит представляет собой хроническое воспалительное заболевание опорно-удерживающих тканей зубов. У пациентов, чувствительных к деструктивным заболеваниям пародонта, существует дисбаланс между иммунной системой и бактериями полости рта. У этих людей могут размножаться определенные патогенные микроорганизмы, что приводит к индукции воспалительных реакций в тканях пародонта. Данные воспалительные реакции медленно разрушают ткани пародонта. Без лечебных мероприятий зубы теряют связочный аппарат альвеолярной кости, и она рассасывается, вследствие чего пораженные зубы становятся подвижными и в конце концов выпадают.
Полость рта служит одной из самых сложных экосистем организма человека и содержит множество различных видов бактерий. Эти виды развивались совместно с человеческим организмом и микрофлорой рта, они адаптированы к условиям окружающей среды, предоставляемым хозяином. Эволюция данной экосистемы была подвергнута существенной селекции в биологически активной среде, и считают, что это происходило с учетом взаимной выгоды. Нормальная микрофлора полости рта защищает хозяина от внешних патогенов, а иммунная система контролирует бактериальную инвазию для поддержания гомеостаза. Сложное взаимодействие между патогенными микроорганизмами в полости рта, иммунной системой человека и последствиями его образа жизни находится под контролем генетических факторов.
Гены кодируют иммунные рецепторы, а также молекулы, которые влияют на специфичность в отношении рецептора и чувствительность к бактериям. Гены влияют на интенсивность воспалительной реакции с помощью кодирования и адаптации путей передачи восходящих и нисходящих воспалительных сигналов, обеспечивая гибкую реакцию организма на внешние и внутренние раздражители.
Взаимодействие микрофлоры, иммунной системы и факторов образа жизни (таких, как курение, стрессы, диета и т.д.) постоянно варьирует, что ведет к адаптации физиологических механизмов человека: изменяются количество бактерий, процентное соотношение их видов, в ряде случаев и их свойства, например вследствие горизонтального переноса генов или мутаций. Иммунная система человека с течением времени адаптируется, на что могут положительно или отрицательно влиять образ жизни, заболевания или возраст. Кроме того, генетическая конституция человека-хозяина может меняться в течение жизни, например за счет эпигенетических факторов или соматических мутаций. Таким образом, поражения пародонта считают комплексными заболеваниями.
Генетические исследования помогают расширить наши знания о факторах, опосредующих иммунный ответ, и объяснить, почему этот ответ зачастую сильно различается у отдельных людей, которые находятся в одной и той же экологической обстановке и имеют сопоставимый образ жизни. Важная задача генетических исследований заключается в выявлении генов, лежащих в основе заболевания, и оценке риска развития болезни при генетических нарушениях в этих локусах. Генетическая изменчивость чаще всего затрагивает регуляторные участки генов, что приводит к незначительным изменениям в их экспрессии: в количестве транскрибируемых генных продуктов, а также ткане- и онтогенетической экспрессии специфических генов.
Важно идентифицировать эти генетические элементы и охарактеризовать их действие, чтобы понять, как регулируется экспрессия генов-мишеней в ткани. Это знание необходимо для понимания молекулярной биологии заболеваний пародонта.
Рисунок 1. Варианты антимикробного ответа человека-хозяина могут быть важными особенностями патогенеза системных заболеваний, таких как пародонтит. Это модель популяции, где невосприимчивые и восприимчивые люди подвергаются воздействию распространенных бактерий полости рта. У нечувствительных людей с нормальным, эффективным антибактериальным ответом заболевание не развивается, а восприимчивые подвергаются риску развития заболевания, если воздействуют соответствующие факторы окружающей среды. Понимание изменений в иммунной системе, которые повышают восприимчивость к заболеванию, дает возможность вмешательства, направленного на формирование резистентности к различным экологическим факторам (первичная профилактика) или на борьбу с заболеванием, если оно уже развилось. Эта модель предполагает, что важно узнать как можно больше о факторах, влияющих на гомеостаз системы «хозяин-микрофлора».
В контролируемых генетических исследованиях была продемонстрирована генетическая основа развития пародонтита, а также проанализированы многие варианты участия генов в патофизиологии заболевания. За последние годы произошли огромные изменения вариантов генетического анализа в отношении многих заболеваний человека, а также накоплены знания о соответствующих генетических факторах. В этой главе вместо обсуждения многочисленных ранних исследований и их неоднозначных результатов мы опишем основные понятия и методологические принципы, необходимые для понимания генетической основы пародонтита. Мы будем комментировать недостатки и достижения современных исследований, различные пути, которые открываются при попытках определить полный спектр генетических факторов риска пародонтита, и как эти новые знания можно использовать для улучшения диагностики и персонализированного подхода к медицинской помощи.
Мы также проиллюстрируем современное состояние генетических исследований при пародонтите и дадим общее представление о генах, которые в настоящее время рассматривают как достоверно установленные факторы риска. Кроме того, мы обсудим вероятные направления генетических исследований в области пародонтита в ближайшем будущем, дадим оценку прогностической ценности существующих генетических тестов в отношении моногенетических и системных заболеваний, оценим возможности индивидуального тестирования генома в будущем.
До середины прошлого века считали, что у людей на фоне длительной плохой гигиены полости рта развивается пародонтит. В основном так полагали, потому что различные формы пародонтита были преимущественно связаны с определенными патогенными бактериями, а многие исследования свидетельствовали об усилении иммунологических реакций в полости рта. Кроме того, распространенность и увеличение доли патогенов пародонта были выше у больных пародонтитом — по сравнению со здоровыми людьми в контрольной группе (Griffen et al., 1998; Van Winkelhoff et al., 2002). Оставалась открытой дискуссия о том, одним или несколькими специфическими патогенами был вызван пародонтит. Если бы это было так, пародонтит должен был развиваться у пациентов с наибольшим количеством бактерий.
Тем не менее патогены пародонта относительно широко распространены и у здоровых людей, а также у пациентов с гингивитом или пародонтитом легкой степени тяжести. К примеру, в исследовании 222 здоровых детей в возрасте 0-18 лет из Огайо (США) патогенные штаммы Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Porphyromonas gingivalis были обнаружены у 48 и 36% детей соответственно, и оба вида были обнаружены у детей раннего возраста, даже в возрасте 20 дней (Lamell et al., 2000). Интересно, что у большой группы пациентов с гингивитом или пародонтитом легкой степени тяжести (средний возраст 52 года) A. actinomycetemcomitans и Р. gingivalis были одинаково распространены — 38 и 32% соответственно (Wolff et al., 1993). В последние десятилетия эпидемиологические, а также продольные клинические исследования показали, что присутствие бактерий не всегда вызывает утрату прикрепления тканей в пародонте, но для развития пародонтита необходимы факторы, зависящие от организма хозяина.
К модели патогенеза было добавлено понятие «группа высокого риска», и это было одним из факторов, которые легли в основу гипотезы о наличии генетической роли в развитии пародонтита.
Исследование, проведенное в 1966 г., было одним из самых ранних. В нем был сделан вывод, что у некоторых людей риск развития пародонтита больше, чем у других (Trott, Cross, 1966). В этом исследовании изучали основные причины потери зубов более чем у 1800 пациентов. Исследование показало, что в каждой возрастной категории зубы выпадают лишь у немногих пациентов. Это подтверждено в 28-летнем продольном исследовании американского населения. Было установлено, что на долю 14,4% этой группы населения приходилась утрата 64% всех зубов в течение 28 лет. Среди тех, у кого часть зубов сохранилась, у 13,8% было утеряно 60,2% всех зубов, выпавших в этой группе (Burt et al., 1990). То же самое явление было обнаружено в двух продольных исследованиях, в которых оценивали влияние лечения заболеваний полости рта/тканей пародонта на фоне пародонтита у пациентов старше 15 лет (Hirschfeld, Wasserman, 1978; McFall, 1982). Эти исследования показали, что на 20% пациентов популяции приходилось около 75% всех потерянных зубов.
Концепция существования высокого риска развития пародонтита была дополнительно подтверждена в продольных исследованиях, посвященных естественному развитию поражения пародонта. У населения в Шри-Ланке, не имеющего доступа к стоматологической помощи и не заботящегося о гигиене полости рта, Loe и соавт. (1986) выделили три субпопуляции: группу, без прогрессирования пародонтита (11%), группу с умеренным прогрессированием (81%) и группу с быстрым прогрессированием разрушения тканей пародонта (8%). В более позднем исследовании были изучены появление и прогрессирование разрушений пародонта в отдаленной деревне в провинции Западная Ява, жители которой были лишены регулярной стоматологической помощи (Van der Velden et al., 2006). Авторы зарегистрировали тяжелое поражение пародонта у 20% пациентов, в то время как у остальной части населения было выявлено разрушение тканей от незначительного до умеренного.
Исследователи предположили, что не все жители одинаково восприимчивы к пародонтиту. Это позволило сформировать гипотезу о том, что восприимчивость человека может иметь генетическую подоплеку: противомикробный ответ хозяина определяется частично генами и может варьировать у населения. Генетическая вариативность в генах, которые кодируют антибактериальный ответ хозяина, а также бактериальные факторы, нацеленные на иммунную систему хозяина, потенциально могут нарушить равновесие между иммунной системой, факторами окружающей среды и образом жизни. В некоторых случаях это способствует развитию болезни. Рис. 1 иллюстрирует эту гипотезу и показывает, в каких случаях почти непрерывное воздействие бактерий может или не может вызывать симптомы заболевания. Иллюстрация также демонстрирует, какие меры могут предотвратить развитие болезни.
Иммунный ответ человека, определяющий степень разрушения тканей пародонта, дополнительно зависит от других внутренних и внешних факторов, таких как системные заболевания (например, СД), курение, стресс и возраст (Kinane et al., 2006), которые, в свою очередь, тоже обусловлены генетически. Такое взаимодействие между микрофлорой рта, внутренними и внешними факторами, влияющими на иммунную систему, и общей генетической конституцией человека формируют индивидуальную восприимчивость к пародонтиту.
