Генетика нейрофиброматоза 2 типа (НФ2) и тугоухости при нем
Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2) встречается намного реже, чем нейрофиброматоз НФ1 со встречаемостью от 1:33000 до 1:50000. Наследуется НФ2 по аутосомно-доминантному типу, пенетрантность генов при этом свыше 95%. НФ2 часто проявляет себя во второй и третьей декадах жизни. По данным Kanter и соавт., средний возраст начала проявления симптомов вестибулярной шванномы составляет 20,4 лет.
На вестибулярные шванномы приходится около 8% внутричерепных опухолей и около 80% угловых мостомозжечковых опухолей. Большинство вестибулярных шванном являются спорадическими и односторонними, проявляясь в пятой декаде.
Пациенты с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2) и двусторонними вестибулярными шванномами составляют от 2 до 4% всех случаев вестибулярных шванном.
Нейрофиброматоз 2 типа очень часто путают с НФ1. Окончательное доказательство того, что НФ1 и НФ2 являются различными нозологическими единицами не удавалось до 1987 года. Многие, в том числе и молекулярно-биологические исследования проведенные Barker и соавт., показали, что ответственный за развитие НФ1 ген локализуется около проксимального конца длинного плеча 17 хромосомы. Проводившееся в тот же период независимое исследование Rouelau и соавт. показало, что ген, ответственный за НФ2, локализуется на 22 хромосоме.
Нейрофиброматоз 2 типа развивается в результате наследования мутации гена, расположенного на 22 хромосоме. Частота мутации в пределах гена оценивается в пределах 6,5 х 10-6.У этих пациентов приблизительно в 50% случаях отсутствует семейный анамнез и возникают новые генеративные мутации. Именно 22 хромосома вышла на первый план в качестве вероятного источника НФ2 после цитогенетических исследований менингиом в 1982 году. Ген НФ2 был позднее приписан к хромосоме 22 по данным как сцепления, гак и анализа гетерозиготности, соответственно в 1986 и 1987 гг.
В 1993 году двумя независимыми группами исследователей был выделен ген НФ2, названный мерлин или шванномин. Ген НФ2 распространяется свыше чем на 100 кб на хромосоме 22q12.2 и содержит 17 экзонов. Кодирующая последовательность информационной РНК составляет 1785 bp в длину и кодирует белок, состоящий из 595 аминокислот. Генный продукт близок к семейству белков, которые включают в себя моэзин, эзрин, радиксин, талин и другие, входящие в подсемейство белка 4.1. Эти белки включены в сцепление компонентов цитоскелета с цитоплазматической оболочкой и локализуются в составе богатых актинами микроворсинок. Считается, что N-терминальная область белка мерлина взаимодействует с компонентами цитоплазматической мембраны, а С-терминальная с цитоскелетом.
Мерлин или шванномин преимущественно экспрессируются клетками нервной системы и в хрусталике. В настоящий момент считается, что сверхэкспрессия белка мерлина может угнетать рост клетки и это способствует образованию протрузий на поверхности клеток и элонгации клеток. В 1994 году Tikoo и соавт. протестировали способность мерлина в качестве супрессора опухолевого гена. В последующем, представив белок НФ2 в v-Ha-Ras-трансформированных NIH ЗТЗ клетках, они смогли продемонстрировать устранение малигнизирующего фенотипа, и таким образом подтвердить способность мерлина к опухолевой супрессии.
Несмотря на то, что точные функции белка НФ2 до конца не изучены, имеющиеся данные говорят о том, что он включается в межклеточные или клеточно-мембранные взаимодействия и играет важную роль в движении, форме и взаимодействии клетки. В результате потери функций белка мерлина может наблюдаться нарушение контактного торможения, что приводит к онкогенезу.
Мутации, включающие ген НФ2, наблюдаются у 22-59% пациентов со спорадической вестибулярной шванномой. Welling и соавт. сравнили частоту определения генетической мутации у пациентов со спорадической вестибулярной шванномой и у пациентов с НФ2 и определили существенную разницу 66 и 33%, соответственно, отмечая то, что при онкогенезе могут встречаться различные мутационные механизмы. В настоящий момент идентифицировано более, чем 200 мутаций гена НФ2, включая одиночные замены оснований, вставки и делеции. Большинство мутаций приводят к усечению С-терминального конца белка; из миссенс-мутаций идентифицировано только 13.
Дефекты гена НФ2 обнаружены при других новообразованиях, включающих в себя менингиомы, злокачественные мезотелиомы, меланомы и рак молочной железы.
Изучение корреляции генотипа-фенотипа предполагает, что мутации гена НФ2 ассоциированы с различной фенотипической экспрессией. Ruttledge и соавт. обнаружили, что мутации гена НФ2, которые возникают в результате отсечения белка, ассоциированы с более тяжелыми клиническими проявлениями НФ2 (Wishart), d то время как миссенс-мутация и мутация сайта сплайсинга ассоциированы с более мягким течением заболевания (Gardner).
Parry и соавт. также указывали, что поражения сетчатки ассоциированы с более деструктивными мутациями отсечения белка гена НФ2. Оба исследования установили наличие внутрисемейного различия фенотипической экспрессии.
Несмотря на то, что мутации гена НФ2 играют ведущую роль в природе вестибулярной шванномы, существует вероятность, что и другие генетические локусы способствуют развитию вестибулярных шванном. В дополнение к вышесказанному следует отметить, что мутации гена нейрофиброматоза 2 типа (НФ2) обнаруживаются у всех пациентов с вестибулярной шванномой, при этом возможны генотипо-фенотипические корреляции, существование которых предполагает, что и другие генетические локусы могут вносить свой вклад в возникновение вестибулярной шванномы и конечного фенотипа пациентов.
Обнаружение гена, ответственного за НФ2, в значительной степени зависит от нашего понимания патологии на молекулярном уровне и факторов, ответственных за клиническую гетерогенность среди пациентов с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2). В скором времени понимание функций мерлина в формировании опухоли станет основой развития антиопухолевой терапии, которая сможет в конечном итоге облегчить страдания больных, связанные с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2).
MPT с контрастным усилением, режим Т1.
Интраканаликулярная вестибулярная шваннома слева (ВШ, стрелка) на (а) аксиальном и (в) фронтальном срезах.
Вестибулярная шваннома (ВШ) расположена в участке, на котором отсутствует сигнал от ликвора (стрелка) в области внутреннего слухового прохода на (б) взвешенных по Т2 томограммах высокого разрешения в последовательности CISS.
В режиме Т1 без контраста ВШ не визуализируется. (г) Стрелка указывает на место расположение опухоли, которая не видна.
