Заболевания нервно-мышечных синапсов характеризуются клинически слабостью и повышенной утомляемостью при мышечных нагрузках, особенно в зонах иннервации черепно-мозговых нервов. Эта группа включает в себя два аутоиммунных заболевания, ювенильную миастению и синдром Ламберта-Итона, врожденные миастенические синдромы, и различные типы нервно-мышечных блокад, вызванных приемом лекарств, интоксикациями или другими экзогенными факторами. Ботулизм у детей обсуждается в отдельных статьях на сайте, просим пользоваться формой поиска на главной странице.
Ювенильная миастения гравис (ЮМГ) — наиболее частая причина нервно-мышечных блокад у детей и подростков. Приблизительно 10% всех случаев миастении гравис развивается в этом возрастном промежутке.
а) Механизмы, патологическая анатомия, патогенез. Типичная ювенильная миастения гравис (ЮМГ) вызвана связыванием антителами ацетилхолиновых рецепторов (АХР-МГ) постсинаптических мембран поперечно-полосатой мускулатуры. Число этих рецепторов значительно снижено под воздействием этих аутоантител; было продемонстрировано их наличие в сыворотке и в нейромышечных синапсах больных (Andrews et al, 1993; Drachman, 1994). В некоторых случаях аутоиммунной МГ не выявляются антитела к АХР, и такая форма получила название серонегативной миастении гравис (СН-МГ). Термин «серонегативная» является неточным по отношению к группе пациентов, включая детей, имеющих антитела IgG к мышечной специфической рецепторной тирозинкиназе (МуСК) (Evoli et al., 2003; Sanders et al., 2003). Эта форма получила название МуСК-МГ. Хотя получены убедительные доказательства патогенности АХР антител, патогенетическая роль МуСК антител остается неясной (Selcen et al., 2004; Vincent et al., 2005). Могут выявляться и другие антитела, роль которых не установлена, в том числе к титину, рианодиновым рецепторам и внутриклеточному АХР-связанному протеину рапсину (Richman и Agius, 2003).
Механизм, запускающий выработку антител, остается неизвестным. На роль вилочковой железы указывает сочетание АХР-МГ и лимфоидной гиперплазии и опухолей тимуса, а также эффективность тимэктомии. При МуСК-МГ если и выявляются, то лишь небольшие гистологические изменения тимуса (Lauriola et al., 2005; Vincent и Leite, 2005). На наличие генетической предрасположенности указывает относительно часто наблюдающиеся клинические и ЭМГ-симптомы у родственников больного, и часто встречающиеся отдельные группы HI,A (Kerzin-Storrar et al, 1988).
Отмечается сочетания с другими аутоиммунными расстройствами, особенно с патологией щитовидной железы (гипер- или гипотиреоз), ревматоидным артритом, красной волчанкой и диабетом (Ichiki et al., 1992; Robertson et al., 1998). В одной серии наблюдений злокачественные опухоли отмечались у 5% детей (Rodriguez et al, 1983).
б) Клинические проявления. Симптомы болезни могут развиваться в любом возрасте старше одного года, но наиболее часто проявляются у девочек в подростковом возрасте (Andrews et al., 1994). Вариабельность состояния мышц, хорошая мышечная сила после отдыха и слабость после физической нагрузки или в конце дня, т.е. утомляемость — отличительная черта миастенической слабости. Иногда анамнестические данные об утомляемости отсутствуют или неопределенны. Начало болезни может быть постепенным или внезапным, обычно сопровождается поражением глазодвигательных мышц с диплопией, офтальмоплегией и птозом. Эти нарушения могут быть симметричными, асимметричными или односторонними (Afifi и Bell, 1993). Обычно отмечается слабость мышц лица, особенно круговой мышцы глаза. Слабость проксимальных отделов конечностей может развиваться при дебюте заболевания или позже. Сроки поражения различных групп мышц значительно варьируют, но нередко наблюдается раннее поражение дыхательной и ротоглоточной мускулатуры, требующее оказания неотложной помощи. В редких случаях, когда болезнь манифестирует поражением нижних конечностей, могут возникать диагностические трудности (Drachman, 1994). Глубокие сухожильные рефлексы сохранены. При обследовании детей с развившейся дыхательной недостаточностью при отсутствии легочной патологии необходимо учитывать возможность ЮМГ, даже если отсутствуют другие симптомы этого заболевания.
Анамнез, указывающий на наличие ювенильной миастении гравис (ЮМГ), обычно, но не всегда, подтверждается выявлением во время осмотра мышечной утомляемости. Первоначально мышечная сила может быть нормальной или почти нормальной, и поэтому мышечную силу нужно оценивать до и после физической нагрузки.
Естественное течение ювенильной миастении гравис (ЮМГ) вариабельно. Заболевание склонно к медленному прогрессированию, но с колебаниями нарушенной функции. С хронизацией процесса симптомы и слабость могут флуктуировать меньше. Миастенические кризы с усилением слабости и особенно с поражением дыхательной мускулатуры могут развиваться спонтанно или следовать за заболеваниями, протекающими с повышением температуры тела; при этом может понадобиться искусственная вентиляция. Смерть наступает обычно вследствие сопутствующей терапевтической патологии (Thomas et al., 1997).
Частота случаев, при которых поражение ограничено только глазодвигательными мышцами (глазная миастения), существенно отличается в различных публикациях, но, вероятно, составляет 20-50% (Afifi и Bell, 1993; Sommer et al., 1997; Anlar et al., 2005), и до 80% у маленьких детей в Китае (Wong et al., 1992). У взрослых пациентов риск генерализации болезни по крайней мере меньше, если заболевание протекает в легкой форме, на момент постановки диагноза результаты теста стимуляции нерва нормальны, уровень антител к АХР низкий или они отсутствуют (Sommer et al., 1997).
Rodriguez et al. (1983) в течение 15-летнего периода наблюдали спонтанную ремиссию у 30% пациентов, но у пациентов с сильно выраженной слабостью частота ремиссии была значительно ниже. У пациентов с дебютом в препубертатном периоде спонтанная ремиссия наступает значительно чаще, чем у более старших пациентов (Andrews et al., 1994).
МуСК-МГ у взрослых чаще встречается у женщин, в клинической картине преобладает слабость глазодвигательных мышц и мышц черепа, отмечаются частые респираторные кризы (Evoli et al., 2003). Различия между МуСК-МГ и АХР-МГ еще предстоит выяснить.
Миастения гравис у трехлетнего ребенка. Обратите внимание на асимметричный птоз, открытый рот и отсутствующее выражение лица (слева).
Через три минуты после внутривенного введения 8 мг эдрофония хлорида (тензилона): все имеющиеся аномалии полностью исчезли (справа).
в) Диагностика. Диагностика ЮМГ основывается на клинической картине и подтверждается тремя основными группами исследований:
1) Применение антихолинэстеразных препаратов. После введения одного из этих препаратов эффект наблюдается в одной или нескольких ослабленных мышцах. Эдрофониума хлорид (тензилон) при внутривенном введении вызывает быстрый (30 секунд), но кратковременный (пять минут) эффект. Этот метод может оказаться действенным у контактных детей и взрослых, но некоторые дети могут испугаться, и интерпретировать результаты будет затруднительно. По этой причине предпочтение чаще отдается внутримышечному введению неостигмина с началом действия через 10-15 минут, достигая максимума через 30 минут. Некоторые авторы указывают, что неостигмин не должен вводиться внутривенно из-за риска развития летальной сердечной аритмии (Sarnat и Menkes, 2006). Обычно перед введением антихолинэстеразных препаратов для нейтрализации мускариновых эффектов парентерально вводится атропин. Оценке результатов, особенно у маленьких детей, может способствовать фотографирование или, предпочтительнее, видеозапись процедуры. Максимальная доза тензилона зависит от возраста и составляет от 1 мг младенцам до 10 мг подросткам. Сначала вводится пробная доза (например, 1 или 2 мг детям старшего возраста), затем при отсутствии эффекта через 30-60 секунд — остальная часть дозы. Доза неостигмина обычно составляет 0,04 мг/кг, общая доза до 1,5 мг у детей старшего возраста. При типичной ЮМГ реакция обычно наблюдается при введении наименьших доз. В редких случаях при применении любого из этих препаратов могут развиться тяжелые побочные эффекты, поэтому тест должен проводиться при наличии реанимационного оснащения. Отрицательный ацетилхолинэстеразный тест не исключает ЮМГ, и положительный результат иногда отмечается только при повторных пробах. И наоборот, положительный тест не является патогномоничным, диагноз не должен ставиться только на основании его результатов (Drachman, 1994).
2) Итерационная стимуляция нерва (ИСН) позволяет выявить электрическую нервно-мышечную блокаду (Oh et al., 1992). Суммарные потенциалы действия мышцы фиксируются с поверхностных электродов, лучше над слабой мышцей, частота стимуляции нерва 3 Гц и 5 Гц. Снижение амплитуды более чем более чем на 10% в промежутке с третьего по пятый потенциал считается положительным результатом. Этот тест вызывает стресс, особенно у маленьких детей, и поэтому должен выполняться щадяще. Технические трудности у маленьких детей также составляют проблему, и поэтому перед тем, как объявлять тест положительным, нужно быть полностью уверенным, что снижение амплитуды происходит по миастеническому типу. При исследовании группы детей (Afifi и Bell, 1993) ИСН была положительной в 33% случаев при стимуляции дистальных нервов и в 66% случаев при стимуляции дистальных и проксимальных нервов. Аномалии корректируются после инъекции антихолинэстеразных препаратов. Одноволоконная ЭМГ, позволяющая выявить усиленное «дрожание» при сокращении пар волокон, является более чувствительным, чем классическая ИСН, но трудновыполнимым у детей методом. Нормальная ИСН не исключает диагноза ЮМГ.
3) Определение антител. Антитела к АХР выявляются примерно у 80% взрослых с МГ (Vincent и Leite, 2005), у детей в пределах 60-80% (Afifi и Bell, 1993; Andrews et al., 1993). В препубертатном возрасте тест положителен примерно у 50% детей (Andrews et al., 1993). Титр антител снижается у успешно пролеченных пациентов. Из серонегативных на антитела к АХР, около 40-50% серопозитивны на антитела к МуСК (МуСК-МГ) (Evoli et al, 2003; Sanders et al., 2003; McConville et al., 2004). Более высокая частота наличия этих антител у детей точно не установлена, но они могут присутствовать при начале заболевания в раннем детском возрасте (Evoli et al., 2003; Vincent и Leite, 2005).
Выбор диагностического теста зависит в основном от клинических проявлений и данных конкретного учреждения о частоте положительных результатов варьирующих в разных сериях наблюдений. Антихолинэстеразный тест и ИСН не обладают высокой чувствительностью и специфичностью, тогда как наличие антител к АХР специфично для миастении гравис (Drachman, 1994).
Гипертиреоз развивается у 3-8% пациентов с ювенильной миастенией гравис (ЮМГ), и как гипертиреоз, так и гипотиреоз могут усиливать мышечную слабость. Исследование функции щитовидной железы должно проводиться в плановом порядке (Drachman, 1994). Обязательно нужно иключить сопутствующие аутоиммунные расстройства путем тщательного сбора анамнеза, клинического обследованиия и выполнения лабораторных анализов по показаниям. Взрослым пациентам выполняют рентгенографию для исключения тимомы. Описан единичный случай ЮМГ, развившейся после удалении тимомы у ребенка с объемным образованием в средостении в возрасте моложе пяти лет (Furman et al., 1985), но тем не менее тимома у детей встречается очень редко Из-за несоответствия соотношения затраты-результат проведение планового скрининга детей старшего возраста (пре-подросткового) нерационально.
Дифференциальная диагностика включает в себя другие нервно-мышечные расстройства, которые могут иногда проявляться выраженной утомляемостью, и редкие случаи миастенических синдромов, особенно вызванных применением таких препаратов, как пеницилламин, карнитин и аминогликозиды. Структурные нарушения среднего мозга, например опухоли, могут вызывать птоз, усиливающийся при утомлении, офтальмоплегию и слабость мышц ротоглотки, мимическую миастению. Если диагноз МГ сомнителен, а особенно, если поражение ограничивается зоной иннервации черепно-мозговых нервов, необходимо выполнение лучевого исследования.
г) Лечение. Основной метод лечения ювенильной миастении гравис (ЮМГ) — это усиление нервно-мышечной передачи антихолинэстеразными препаратами, кратковременные курсы иммунотерапии, включая обменное переливание плазмы и внутривенное введение иммуноглобулина, и длительная лекарственная иммуносупрессия, а также хирургическое удаление вилочковой железы (Drachman, 1994). Более полное понимание этиопатогенетической роли различных антител в будущем, вероятно, позволит усовершенствовать существующие на данный момент методы. Недавно получены данные, что, например, у взрослых с МуСК-МГ иммунотерапия и тимэктомия менее эффективны, чем у больных с АЦхМГ (Evoli et al., 2003; Sanders et al., 2003).
1. Блокаторы холинэстеразы. Блокаторы холинэстеразы обычно применяются как препараты первой линии, но они оказывают скорее симптоматическое, нежели лечебное действие. Эти препараты увеличивают период полураспада выброшенного в синаптическую щель ацетилхолина путем ингибирования его гидролиза ацетилхолинэстеразой, увеличивая таким образом вероятность того, что молекулы ацетилхолина достигнут рецепторов, число которых снижено (Drachman, 1994). Хотя обычно первоначально и наблюдается хороший эффект, со временем действие препаратов снижается. Пиридостигмин — наиболее часто используемый пероральный препарат, а неостигмин можно вводить парентерально при кризах и при отсутствии возможности перорального приема иным способом. В некоторых странах используют амбеномий. Клинический эффект пиридостигмина развивается примерно через 30 минут и достигает пика через два часа после введения.
Пиридостигмин в дозе до 7 мг/кг/день назначается в 3-5 приемов. Начальная доза неостигмина составляет 0,2-0,5 мг/кг каждые четыре часа у детей до пяти лет и 0,25 мг/кг у более старших детей, максимальная разовая доза 15 мг. Дозировку необходимо медленно увеличивать, определяется индивидуально. Члены семьи должны иметь возможность изменять дозировку препарата в пределах установленных ограничений. У взрослых пиридостигмин в дозе выше 120 мг пять раз в сутки редко дает дополнительный положительный эффект, но повышает риск усиления мышечной слабости (холинергических кризов). Спастические боли в животе и понос часто являются первыми симптомами передозировки, вслед за которыми могут развиться обильное потоотделение, тошнота, рвота, брадикардия и миоз. Теоретически, введение эдрофония поможет отличить холинергический криз (передозировка) от миастенического криза (слишком низкая дозировка), но дифференциальная диагностика может оказаться невозможной, и в тяжелых случаях может потребоваться вспомогательное дыхание и отмена препаратов. Пролонгированные препараты пиридостигмина должны назначаться только при появлении ночью или при пробуждении угрожающих симптомов, так как получены данные исследований на животных, указывающие, что пролонгированные формы блокаторов холинэстеразы могут повреждать постсинаптическую мембрану нервно-мышечного синапса (Hudson et al, 1978).
Дети препубертатного возраста, у которых отмечается высокая частота ремиссий, и дети с изолированной глазной миастенией, могут часто, но не всегда, успешно лечиться только блокаторами холинэстеразы.
Большинству детей старшего возраста и подросткам также понадобится коррекция нарушений иммунитета. Режим дозирования и препараты подбираются индивидуально, в большей степени на основании опыта лечебного учреждения и с учетом необходимости длительного приема и соотношения эффект/затраты (Richman и Agius, 2003), нежели на основании каких-либо подтверждений эффективности у детей. Даже при лечении взрослых остаются неразрешенными многие вопросы, касающиеся оптимальных подходов к иммунотерапии. Терапия нацелена на то, чтобы вызвать, а затем поддержать иммунологическую ремиссию. Индукция ремиссии эффективно вызывается применением кортикостероидов, иногда в сочетании с внутривенным введением иммуноглобулина или плазмаферезом. Поддержание ремиссии осуществляется медленным снижением дозировки кортикостероидов и завершается назначением препаратов других групп, например азатиоприна, или тимэктомией (Richman и Agius, 2003). Часто выполняется ранняя тимэктомия без применения кортикостероидов, особенно у подростков при отсутствии необходимости контроля тяжелой или представляющей угрозу для жизни мышечной слабости.
2. Кортикостероиды. Кортикостероиды вызывают ремиссию у большинства детей с ювенильной миастенией гравис (ЮМГ), но длительное применение, особенно у подростков, должно проводиться только с учетом того факта, что эффект терапии превысит потенциальные побочные эффекты. Высокие начальные дозы кортикостероидов могут вызвать ухудшение состояния в последующие недели, поэтому постепенное увеличение дозы в течение нескольких недель снижает риск. Обычно назначается преднизолон в дозе 1-2 мг/кг/день до достижения устойчивого эффекта, после чего препарат постепенно, но очень медленно, отменяют. Переход на прием с интервалами может оказаться эффективным при поддерживающей терапии, так как отмечается минимизация побочных эффектов. При тяжелом течении болезни для терапии какого-либо острого ухудшения может потребоваться внутривенное введение иммуноглобулина или плазмаферез (Richman и Agius, 2003).
3. Другие виды длительной иммунотерапии. Другие виды длительной иммунотерапии могут потребоваться в качестве альтернативы в случае неэффективности стероидов или для терапии без применения стероидов. Азатиоприн можно применять в комбинации со стероидами или отдельно. Рандомизированное исследование двойным слепым методом на взрослых показало, что применение азатиоприна в качестве дополнения к неежедневному приему преднизолона при антител-позитивной генерализованной МГ позволяет уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, связано с меньшей частотой случаев неэффективности терапии и меньшим количеством побочных эффектов (Palace et al., 1989). Циклоспорин можно назначать при непереносимости азатиоприна, а циклофосфамид применялся при очень тяжелом течении болезни (Richman и Agius, 2003). Действие на детей новых перспективных препаратов, таких, как микофенолат мофетил (Chaudhry et al., 2001) и такролим (Sanders et al., 2006), остается неизвестным. У детей с рефрактерным течением болезни успешно применялась пульс-терапия высокими дозами метилпреднизолона (Sakano et al., 1989).
4. Замещение плазмы. Замещение плазмы вызывает быстрое, но непродолжительное улучшение, и применялось для лечения миастенических кризов, а также для пред- и послеоперационной поддержки. Внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ) превосходит замещение плазмы в отношении простоты применения и профиля побочных эффектов у детей. Эффект наблюдается через 3-4 дня, но сохраняется менее трех месяцев. Хотя некоторые исследователи полагают, что замещение плазмы у взрослых немного эффективнее (Qureshi et al., 1997), другие авторы считают ВВИГ таким же эффективным методом (Gajdos et al., 2005). Публикаций о специальных исследованиях применения ВВИГ у детей мало (Sakano et al., 1989). В рандомизированном сравнительном исследовании взрослых с ухудшением МГ не было выявлено преимуществ введения дозы 2 г/кг (в течение дней подряд) по сравнению с дозой 1 г/кг за одну инфузию (Gajdos et al., 2005). Согласительная комиссия пришла к выводу, что ВВИГ имеет значение при терапии острых состояний или в качестве длительной поддерживающей терапии при неэффективности других методов лечения (Howard, 1998).
5. Тимэктомия. Тимэктомия применяется в качестве основного метода длительного лечения, особенно у детей с высоким риском развития осложнений лечения блокаторами холинэстеразы или кортикостероидами, либо других видов иммунотерапии. Часто эта операция вызывает длительное выраженное улучшение, хотя в течение некоторого времени сохраняется потребность в дополнительной длительной терапии, поскольку ожидаемый эффект может не проявиться в течение года, а для развития максимального эффекта потребуется еще больший срок после операции. Тимэктомия обычно показана при тяжелом или средней тяжести течении болезни, особенно при развитии нарушений дыхания и поражения ротоглотки при дебюте заболевания или вскоре после него. Для стабилизации состояния перед операцией и после нее может потребоваться кратковременная терапия, например ВВИГ, замещение плазмы или кортикостероиды.
У детей тимэктомия значительно повышает частоту ремиссии до 67% (Adams et al., 1990). Из 79 пациентов с дебютировавшей в подростковом возрасте (12-18 лет) миастенией, 65 была выполнена тимэктомия, обычно сочетавшаяся с иммуносупрессивной терапией. У 39 из этих пациентов (60%) наблюдалась ремиссия, в сравнении с 4 из 14 непрооперированных больных (Linder et al., 1997). Вероятность наступления ремиссии или улучшения выше, если тимэктомия выполняется в ранние сроки, особенно в течение первого года после появления симптомов (Andrews et al., 1994; DeFilippi et al., 1994; Richman и Agius, 2003). Получены данные, что у взрослых длительная иммуносупрессивная терапия и тимэктомия может предотвратить генерализацию глазной миастении (Sommer et al., 1997), но поскольку у маленьких детей существует вероятность развития спонтанной ремиссии, такое лечение должно проводиться только в тяжелых случаях. У взрослых с МуСК-МГ, при которой аномалии тимуса выражены слабо или отсутствуют вовсе, тимэктомия оказалась неэффективной (Evoli et al., 2003).
Результаты тимэктомии через трансцервикальный доступ оказались такими же, как и при традиционной тимэктомии через трансстернальный доступ, но при первой модификации отмечался меньший дискомфорт и более короткие сроки госпитализации (Calhoun et al., 1999). Испытываются еще менее инвазивные видео-ассистированные методики.
Wittbrodt (1997) сделал обзор препаратов, назначаемых для лечения сопутствующих заболеваний, которые могут нарушать нервно-мышечную передачу. К распространенным препаратам с высокой вероятностью утяжеления МГ относятся аминогликозиды, ципрофлоксацин, препараты лития, фенитоин, триметадион, прокаинамид, хинидинсульфат и бета-адреноблокаторы (включая глазные капли). Часто назначаемые препараты, возможно, связанные с утяжелением МГ, это ампициллин, холиноблокаторы, эритромицин, верапамил и рентгенконтрастные препараты. Большая часть предположений о наличии вероятных связей основана на описаниях клинических случаев. Пеницилламин может спровоцировать один из вариантов МГ (Wittbrodt, 1997); описан сходный с миастенией синдром, вызванный D, L-карнитином (Bazzato et al., 1981). Если состояние пациента, получающего высокие дозы кортикостероидов, ухудшается, необходимо учитывать возможность развития стероидной миопатии.
