К катехоламинам относят дофамин, норадреналин, адреналин. Предшественник всех трех медиаторов — аминокислота тирозин.
Синтез медиаторов происходит в нервных окончаниях, куда необходимое количество тирозина и ферментов поступает путем быстрого транспорта. В связи с тем, что в цитозоле присутствует фермент, расщепляющий моноамины (моноаминоксидаза — МАО), синтезированные молекулы нейромедиаторов сразу же помещаются в синаптические пузырьки под действием белка-переносчика моноаминов, встроенного в мембрану синаптического пузырька.
Высвобождаясь, большая часть молекул медиаторов связывается с одним или несколькими специфическими рецепторами на постсинаптической мембране, а также с ауторецепторами на пресинаптической мембране (в случае их наличия). Часть молекул нейромедиаторов инактивируется под действием фермента, высвобождающегося в синаптическую щель из постсинаптической мембраны,— катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Оставшиеся молекулы нейромедиаторов захватываются специфическими белками-переносчиками, затем — мембранными белками-переносчиками или подвергаются инактивации под действием МАО.
Схема синтеза катехоламиновых медиаторов.
а) Дофамин. Дофамин представляет клинический интерес в контексте изучения болезни Паркинсона, наркотической зависимости и шизофрении. Синтез дофамина осуществляется в два этапа: тирозин под действием гидроксилазы аминокислот превращается в дигидроксифенилаланин (ДОФА), который, в свою очередь, под действием ДОФА-декарбоксилазы декарбоксилируется с образованием дофамина. Фермент ДОФА-декарбоксилаза находится исключительно в катехоламинергических нейронах.
Дофаминергические нейроны сконцентрированы в двух участках среднего мозга: черной субстанции и в области нижней части покрышки среднего мозга — вентральной области покрышки (ВОП).
Черная субстанция входит в состав базальных ганглиев. Дофаминергический нигростриарный путь проходит от черной субстанции к полосатому телу (хвостатому ядру и скорлупе) и составляет часть системы двигательной петли нейронов, направляющейся к двигательным зонам коры полушарий. Разрушение нейронов черной субстанции характерно для болезни Паркинсона. При этом заболевании нарушается способность движения за счет ригидности мышц и/или тремора.
Дофаминергические нейроны ВОП направляются к переднему мозгу. Часть нейронов — мезокортикальные нейроны — идет к префронтальной коре; чрезмерная активность этих нейронов обусловливает развитие клинических проявлений шизофрении. Другая часть нейронов — мезолимбические нейроны — направляется к лимбическим ядрам, к которым относят прилежащее ядро (центр удовольствия), расположенное в вентральной части полосатого тела. Стимуляция прилежащего ядра дофамином при повышенном выбросе этого нейромедиатора— компонент развития некоторых видов наркотической зависимости.
Рецепторы. Дофаминовые рецепторы — G-белок-зависимые (метаботропные). Выделяют D1- и D2-рецепторы, которые разделяют на несколько подтипов. D1-рецепторы активируют выбелки и, являясь возбуждающими, активируют аденилатциклазу, что приводит к фосфорилированию рецептора. D2-рецепторы активируют G.-белки и, будучи ингибирующими, инактивируют аденилатциклазу. Кроме того, D2-рецепторы способны вызывать гиперполяризацию за счет открытия GIRK-ионных каналов и/или ингибирования потенциалозависимых кальциевых каналов.
Оба типа дофаминовых рецепторов в большом количестве представлены в полосатом теле, где участвуют в процессах правильного выполнения изученных двигательных алгоритмов, к которым относят способность к передвижению.
б) Норадреналин. Норадренергические нейроны сосредоточены в области голубого пятна, расположенной на дне IV желудочка. Из этой области нейроны направляются ко всем участкам серого вещества головного и спинного мозга. Норадренергические нейроны участвуют в регуляции цикла сна и бодрствования, а также оказывают влияние на настроение.
В периферической части нервной системы норадреналин высвобождается из нервных окончаний симпатических нервных волокон. Следует отметить, что в сердечно-сосудистой системе норадреналин участвует в регуляции артериального давления. Норадреналин — неотъемлемая составляющая формирования адаптационной реакции «борьбы или бегства» на опасность. Синтез норадреналина осуществляется в нейронах, содержащих дофамин-β-гидроксилазу. Этот фермент локализован исключительно на внутренней поверхности синаптических пузырьков.
Рецепторы. Все рецепторы норадреналина — G-белок-зависимые, их разделяют на две группы: α- и β-рецепторы, которые в свою очередь также имеют несколько подтипов.
в) Обратный захват катехоламинов. Обратный захват адреналина и норадреналина осуществляется специфическими белками обратного захвата, однако этому процессу подвергаются не все молекулы медиаторов. Возможны три пути дальнейшего преобразования этой части медиаторов: некоторые из них под действием фермента КОМТ метаболизируются в синаптической щели или вблизи нее; часть медиаторов перемещается в межклеточной жидкости на расстояние около 100 мкм (предположительно для связывания с изолированными специфическими мембранными гетерорецепторами других нейронов в процессе объемной внесинаптической передачи); оставшиеся нейромедиаторы подвергаются обратному захвату и последующему разрушению ферментом МАО, который высвобождается вблизи митохондрий.
г) Адреналин. Предполагают, что синтез адреналина в ЦНС осуществляется группой клеток, расположенных в латеральной части продолговатого мозга, которые являются единственной областью ЦНС, содержащей фермент фентоламин-N-метилnрансферазу, необходимый для заключительной сборки цепи этого катехоламина. Некоторые нейроны направляются из этой области к гипоталамусу, а другая часть — к боковым рогам спинного мозга. Функции, выполняемые этими нейронами, еще недостаточно изучены.
В периферической нервной системе адреналин высвобождается хромафинными клетками мозгового вещества надпочечников в кровеносное русло в качестве гормона. Адреналин усиливает симпатические влияния на сердечно-сосудистую и другие системы во время реализации адаптационной реакции «борьбы или бегства». Хромафинные клетки представляют собой видоизмененные симпатические нервные ганглии, образующие синаптические контакты с преганглионарными холинергическими нейронами. Другая функция адреналина — стимуляция выброса норадреналина в симпатических нервных окончаниях за счет активации β2-гетерорецепторов.
Синтез и обратный захват молекул основных катехоламинов:
(1) Молекулы дофамина (ДА) и норадреналина (НА) помещаются в синаптические пузырьки.
(2) В результате деполяризации клетки происходит вход ионов Са2+ в цитозоль, и синаптические пузырьки подходят к пресинаптической мембране синаптического уплотнения.
(3) Дальнейшее преобразование медиатора осуществляется тремя путями. Большая часть молекул медиаторов соединяется с G-белок-связанными рецепторами, тем самым запуская каскад реакций вторичных посредников.
(4) Специфические белки-переносчики медиаторов (DAT, NET) осуществляют обратный захват медиаторов и их перемещение в цитозоль.
(5) Некоторые молекулы медиатора вновь помещаются в синаптические пузырьки.
(6) Избыток медиаторов в цитозоле расщепляется под действием митохондриального фермента моноаминооксидазы (МАО).
Продукты распада медиаторов поступают в межклеточную жидкость, которая в дальнейшем через стенки желудочков поступает в спинномозговую жидкость.
В анализах спинномозговой жидкости обнаруживают следы продуктов распада медиаторов.
(7) Вторая группа медиаторов расщепляется в синаптической щели ферментом катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ).
(8) Третья группа медиаторов может выполнять функцию D2- или α2-ауторецепторов, ингибируя дальнейшее высвобождение медиаторов.
(9) Некоторые продукты распада попадают в межклеточную жидкость.
(10) Оставшиеся молекулы нейромедиаторов с током межклеточной жидкости уходят из области синапсов и переносятся к другим рецепторам.
