Нервная система при 2-гидроксиглутаровой ацидурии (2-ГГА)
а) L-2-гидроксиглутаровая ацидурия (L-2-ГГА). L-2-ГГА сочетается с прогрессирующим нейродегенеративным процессом с подкорковой лейкодистрофией, атрофией мозжечка и поражением базальных ганглиев.
Метаболическое преобразование L-2-ГГА и патогенез заболевания неизвестны. Тем не менее, болезнь вызвана дефектом ФАД-зависимой L-2-гидроксиглутарат дегидрогеназы, известна патогенетическая мутация гена.
У большинства пациентов отмечается очень медленное прогрессирование заболевания без специфических клинических признаков. Во время младенческого и раннего детского возраста когнитивное и двигательное развитие не отличается от нормы или несколько отстает.
В дальнейшем симптомы варьируют и могут быть представлены отсрочкой самостоятельной ходьбы или речи, припадками или неспособностью к обучению. Прогрессирующая макроцефалия отмечается приблизительно у половины пациентов. Прогрессирующая мозжечковая атаксия и задержка умственного развития становятся наиболее выраженными проявлениями к концу первого десятилетия жизни.
Могут сопутствовать легкие экстрапирамидные и пирамидные симптомы, также могут отмечаться генерализованные эпилептические припадки. Самые старшие пациенты в возрасте более 30 лет прикованы к постели и характеризуются существенной задержкой умственного развития. Тем не менее, на основании отчетов о пациентах, у которых заболевание было диагностировано в позднем взрослом возрасте, и случаях нисходящего течения заболевания у младенцев сделано предположение о более широком спектре клинических фенотипов (Chen et al., 1996).
При нейровизуализации выявляется прогрессирующие изменения подкоркового белого вещества с утратой миелина в аркообразных волокнах и сохранение центрального миелина. Базальные ганглии могут вовлекаться в атрофию хвостатого ядра и переключение сигнала в скорлупе. Поражение мозжечка представлено преимущественно листовидной атрофией червя и переключением сигнала зубчатого ядра.
У одного из пациентов при протонной МРТ были выявлены признаки, предполагающие нейродегенеративный процесс (Aydin et al., 2003). При нейропатологоанатомическом исследовании выявляется утрата миелина с реактивными астроцитами и увеличение периваскулярных пространств в белом веществе и даже поликистозная дегенерация белого вещества. Также может отмечаться оливопонтоцеребеллярная атрофия с утратой нейронов мозжечка, зубчатого ядра, моста и нижней оливы (Seijo-Martinez et al., 2005).
б) D-2-гидроксиглутаровая ацидурия (D-2-ГГА). D-2-ГГА является очень редким аутосомно-рецессивным нейрометаболическим заболеванием (Struys, 2006). Выделено два клинических фенотипа. Тяжелая форма заболевания с началом в периоде новорожденности характеризуется рано начинающейся эпилептической энцефалопатией с заметной гипотонией, корковой слепотой и выраженной задержкой развития.
Данная форма заболевания часто сочетается с кардиомиопатией и лицевым дисморфизмом. Второй фенотип представлен легким вариантом течения в виде более вариабельных признаков, наиболее частыми из которых являются гипотония и задержка развития. Кроме того, зарегистрировано два случая бессимптомного течения заболевания у сибсов.
В случае тяжелого поражения на МРТ выявляется отсрочка созревания мозга, аномалии перивентрикулярного белого вещества и наличие субэпендимальных кист на первом месяце жизни. При слабо выраженной форме заболевания описаны сходные изменения на МРТ, но они менее выражены и более вариабельны.
Биохимическая диагностика основывается строго на повышении уровня D-2-ГГА в плазме, моче и спинномозговой жидкости вследствие дефекта действия D-2-гидроксиглутаровой дегидрогеназы. У нескольких, но не у всех пациентов были идентифицированы различные мутации гена D2H-GD. Кроме накопления D-2-ГГА в жидкостях организма отмечается повышение уровня ГАМК в спинномозговой жидкости.
С патогенетической точки зрения в ходе исследований было продемонстрировано, что D-2-ГГА приводит к ингибированию мышечной креатинкиназы, оксидазному стрессу, активации NMDA-рецепторов и ингибированию митохондриального энергетического метаболизма.
Редкие нарушения метаболизма других органических кислот представлены в таблице ниже.
