ВОТОХ Cosmetic (OnaBTX-A): подготовка, хранение, обработка, способ введения
а) Хранение OnaBTX-A. ВОТОХ Cosmetic (OnaBTX-A) - очищенный комплекс нейротоксина, поставляется во флаконах, содержащих по 100 или 50 Ед БоНТ в виде стерильного, высушенного под вакуумом кристаллического порошка без консерванта. На флаконы OnaBTX-А наклеена голографическая пленка с названием Allergan в горизонтальных радужных линиях. Флаконы транспортируются в изотермических пенопластовых контейнерах с сухим льдом. Затем флаконы, содержащие сухой порошкообразный OnaBTX-А, хранятся в холодильнике при постоянной температуре 2-8°С в течение максимум 36 мес. для 100 Ед и 24 мес. -для 50 Ед. Согласно инструкции, восстановленный раствор OnaBTX-А можно хранить в холодильнике при постоянной температуре 2-8°С.
Не замораживать восстановленный OnaBTX-A. Хотя во вкладыше к OnaBTX-A рекомендуется использовать восстановленный препарат в течение 4 ч, исследования показали, что после восстановления активность OnaBTX-A остается постоянной до 6 нед., и препарат можно использовать без какого-либо заметного изменения клинической эффективности. Подобные результаты получили Parsa с соавт. Они сравнили восстановленный и замороженный на 6 мес. OnaBTX-A и раствор OnaBTX-A, который использовали в течение 4 ч после восстановления. Препараты вводили 80 пациентам в 118 точек верхней трети лица. Авторы сделали вывод, что в течение 6 мес. восстановленный OnaBTX-A можно заморозить, разморозить и ввести пациенту без снижения эффективности. Сначала OnaBTX-A считали очень нестабильной молекулой. Однако исследования, проведенные после ряда наблюдений, показали сохранение активности БоНТ-А в различных клинических ситуациях и подтвердили, что БоНТ-А оказался более устойчивым к деградации, чем считалось ранее.
б) Подготовка OnaBTX-A. В инструкции по применению OnaBTX-А указано, что 100 Ед следует восстановить с помощью 2,5 мл 0,9% физраствора без консервантов до конечной концентрации 4 Ед/0,1 мл и 50 Ед с помощью 1,25 мл такого же физраствора. В отчете консенсусной конференции 2004 г., составленном ведущими многопрофильными врачами, рекомендуется восстанавливать 100 Ед OnaBTX-A путем «разведения, которое минимизирует вероятность распространения в соседние группы мышц» и может составлять от 1 до 10 мл физраствора на один флакон, содержащий 100 Ед препарата. В отдельных сообщениях и опубликованных отчетах предполагается, что объем может влиять на длительность эффекта - чем больше объем, тем меньше длится эффект. Кроме того, так как большее разведение может быть связано с большим риском распространения за пределы области-мишени, кроме небольшой длительности действия может привести к неудовлетворительным результатам и даже неожиданным осложнениям.
Hsu с соавт. провели проспективное рандомизированное контролируемое исследование, в ходе которого 10 добровольцам вводили в лоб 5 Ед OnaBTX-A. В одну сторону ввели 5 Ед OnaBTX-A в 0,25 мл (2 Ед/0,1 мл), в другую - 5 Ед в 0,05 мл (2 Ед/0,02 мл). Объемы введенного препарата отличались в 5 раз. Было показано, что низкая концентрация и больший объем привели к обширному распространению БоНТ. Был сделан вывод, что на распространение токсина влияют размер мышцы и способ ее сокращения. Следовательно, идеальной стратегией может быть введение низкого объема концентрированного БоНТ в небольшие мышцы и большего объема - в крупные, широкие мышцы, такие как лобная. Результаты показали, что разведение влияет на фармакокинетику OnaBTX-A и желаемый результат. Для применения БоНТ при лечении локального гипергидроза стандартного разведения нет. Сообщается о различных разведениях OnaBTX-A - от 1 до 10 мл физраствора, но большинство врачей используют от 2 до 5 мл.
Отчет консенсусной конференции 2004 г. также подтвердил, что вместо растворителя, не содержащего консерванты, большинство дерматологов и косметологов используют для восстановления OnaBTX-A физраствор с консервантами и используют восстановленный OnaBTX-A, который хранился более 4 ч. В качестве консерванта применяется бензиловый спирт, обладающий анестезирующим действием. Результат двустороннего сравнительного проспективного исследования показал, что при использовании физраствора с консервантом боль от инъекций была меньше (снижение до 50% по шкале боли), чем при использовании физраствора без консервантов.
Применение для восстановления OnaBTX-A физраствора с консервантом или без него никак не влияло на эффективность и длительность действия препарата. Независимо от растворителя, после восстановления раствор OnaBTX-A должен быть прозрачным, бесцветным и лишенным примесей. Сообщается о контактном дерматите у пациентов, чувствительных к ароматизаторам, возникшем при введении БоНТ, восстановленного с помощью физраствора с консервантом, но нет никаких упоминаний о повышенном риске контактного дерматита, связанном с хранением или повторным использованием восстановленного препарата.
Несколько исследований оценили потенциальный риск контаминации восстановленного ботулотоксина. В одном исследовании 11 флаконов с восстановленным токсином хранили при комнатной температуре в течение 4 ч, затем охлаждали в течение 3-5 дней и культивировали в питательной среде для выявления возможной микробной контаминации, которой не было обнаружено. В другом исследовании обычное хранение в холодильнике флаконов с 100 Ед восстановленного OnaBTX-A не привело к микробной контаминации даже после ряда повторных взятий восстановленного раствора из флаконов разными сотрудниками. Хранение восстановленного OnaBTX-A и последующие многократные взятия раствора из одного флакона безопасно для клинического применения как минимум в течение 7 нед. после восстановления. До настоящего времени нет никаких доказательств связи серьезных или незначительных побочных эффектов с использованием и повторным использованием OnaBTX-A, восстановленного более 4 ч назад и введенного нескольким пациентам. Из 322 дерматологов высшей категории, ответивших на опрос, 68,6% сообщили, что хранение токсина более 1 нед. после восстановления и введение раствора из одного флакона нескольким пациентам является обычной практикой.
Кроме того, 67,0% респондентов считали, что БоНТ-А можно безопасно хранить и снова использовать в течение 1-4 нед. Ни один из респондентов с 15-летней (в среднем) практикой не сообщил ни о каких местных инфекциях, связанных с эстетическим применением БоНТ-А5,7,15. Заключение Консенсуса, одобренное рабочей группой Американского общества дерматологической хирургии (American Society For Dermatologic Surgery, ASDS) по Рекомендациям для использования и хранения нейромодуляторов от 15 марта 2014 г. и принятое с поправками Совета директоров ASDS 12 мая 2014 г., гласит: «1) хотя восстановленный токсин, вероятно, может быть охлажден или повторно заморожен более чем на 4 нед. перед использованием, нет достаточных доказательств для настоятельной рекомендации поступать именно так; 2) относительно количества пациентов, которым можно вводить восстановленный БоНТ из одного флакона, нет никаких ограничений, за исключением относительно ограниченного объема раствора во флаконе, доступного для использования».
в) Манипуляции с OnaBTX-A. На консенсусной конференции 2004 г. также прозвучали опасения по поводу возможной потери эффективности из-за небрежного обращения, перемешивания и вспенивания при восстановлении. Trindade de Almeida с соавт. 6 пациентам в одну сторону лица (в глабеллу и периорбитальную область) вводили OnaBTX-A, восстановленный при перемешивании до образования пузырьков и пены, в другую сторону - OnaBTX-A, восстановленный без перемешивания. Никакой разницы в ослаблении мышц на двух сторонах лица не было, длительность эффекта оставалась постоянной на обеих сторонах примерно в течение 16 нед. В другом проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании Kazim и Black вводили 7 пациентам в 4 точки на одной стороне лба восстановленный и аккуратно перемешанный OnaBTX-A. В другую сторону лба, в 4 точки, симметричные первым, вводили OnaBTX-A, восстановленный при интенсивном перемешивании.
Для перемешивания флакон с OnaBTX-A помещали на 30 с в вихревый миксер Vortex Touch Mixer Model 232 при максимальной скорости 10. После интенсивного перемешивания в верхней части флакона в течение 1,5 мин оставалась пена. Величину смещения бровей (в мм) измеряли до процедуры, через 1 нед. после и затем каждый месяц на протяжении 6 мес. Не было никаких статистически значимых различий в смещении бровей на двух сторонах лица, длительность эффекта OnaBTX-A была одинаковой при измерении смещения бровей в каждый момент времени. Это исследование количественно показало, что скорость или способ восстановления OnaBTX-A не влияют на его эффективность и длительность действия. Врачи, применяющие OnaBTX-A, могут не волноваться по поводу снижения эффективности препарата при его восстановлении. Подобные результаты подтвердили большинство присутствующих на консенсусной конференции 2004 г..
г) Техника инъекций OnaBTX-A. OnaBTX-A следует вводить с помощью стерильных пластиковых одноразовых шприцов. Чтобы свести к минимуму боль и синяки, рекомендуется использовать туберкулиновые шприцы с иглами 30-32G. Врачи, которые хотят восстановить OnaBTX-A минимальным количеством разбавителя (1 мл или менее) и уверенно вводят небольшие объемы раствора, могут использовать инсулиновый шприц U-100 с фиксированной иглой 29 или 31G (Becton-Dickinson, Франклин Лейке, Нью-Джерси). Заточки иглы хватает примерно на 4-6 инъекций. У инсулинового шприца (на 0,5 или 0,3 мл) нет «мертвой зоны» в области крепления иглы, благодаря чему потери препарата сведены к минимуму. При полном нажатии на поршень в игле остается менее 0,01 мл по сравнению с 0,07 мл, которые задерживаются в «мертвой зоне» традиционной иглы 30G, надетой на шприц луерлок.
Это означает, что при использовании традиционной съемной иглы из каждых 100 Ед мл будет теряться 7 Ед БоНТ-А18. Кроме того, на шприце есть деления, каждое из которых соответствует 0,01 мл, или 1 Ед OnaBTX-A при восстановлении 100 Ед БоНТ в 1 мл растворителя. Для дальнейшего сокращения дискомфорта, вызванного любой внутримышечной инъекцией, можно предварительно нанести анестетик и/или приложить лед к месту инъекции. Это может способствовать положительному впечатлению пациента от процедуры.
Хотя нет контролируемых исследований, подтверждающих некоторые общеизвестные рекомендации, следуя которым можно предупредить распространение OnaBTX-A за пределы места инъекции, многие врачи все еще рекомендуют своим пациентам следующее:
1. НЕ МАССИРУЙТЕ области введения OnaBTX-A в течение 2-4 ч.
2. Сразу после введения OnaBTX-A НАПРЯГАЙТЕ обработанные мышцы в течение 2-3 ч. Это способствует поглощению OnaBTX-A рецепторными участками нервно-мышечных синапсов.
Из-за отсутствия доказательств оспариваются следующие рекомендации:
3. НЕ НАГИБАЙТЕСЬ (например, чтобы зашнуровать обувь или поднять что-то) в течение 2-3 ч после введения OnaBTX-A в верхнюю часть лица.
4. ОГРАНИЧЬТЕ тяжелые физические нагрузки, не лежите и не спите в течение 2-3 ч после введения OnaBTX-A в верхнюю часть лица.
Постмаркетинговые отчеты показывают, что OnaBTX-A и все препараты БоНТ могут распространяться за пределы области инъекции с возникновением симптомов, связанных с его действием. Наибольшему риску появления этих симптомов, вероятно, подвержены дети, которых лечат от спастичности. Однако такие симптомы могут отмечаться и у взрослых при лечении спастичности и других патологий. Особенно это касается пациентов, основное заболевание которых способствует появлению таких симптомов. При применении препаратов БоНТ по зарегистрированным показаниям и вне зарегистрированных показаний отмечалось, что БоНТ распространяется за пределы области инъекции, если вводится в дозах, которые обычно используются для лечения шейной дистонии. В случае если БоНТ вводится в более низких дозах, используемых в косметологии, то за пределы области инъекции он не распространяется. Кроме того, с помощью современных аналитических методов невозможно обнаружить OnaBTX-A в периферической крови после внутримышечного введения в рекомендованных дозах. Перед процедурой рекомендуется внимательно ознакомиться с информацией во вкладыше, имеющемся в упаковке любого препарата БоНТ-А.
В таблице выше приведены рекомендации и способы подготовки, обработки и хранения OnaBTX-A.
